Производство:

Паклитаксел-Тева (Paclitaxel-Teva)

Действующее вещество: Паклитаксел

Лекарственная форма:  
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 мл препарата содержит:

действующее вещество: паклитаксел 6 мг;

вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинилолеат 527 мг, лимонная кислота безводная 2 мг, этанол абсолютный 396 мг (до 0,933 г, что эквивалентно 1 мл).

Описание:
Прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый, вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - алкалоид
АТХ:  
L.01.C.D   Таксоиды

L.01.C.D.01   Паклитаксел

Фармакодинамика:
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым полусинтетическим путем.

Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Кроме того, пакситаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или "связок", микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика:
Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м на протяжении 3 и 24 часов. Период полу выведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: от 13,0-52,7 часов, от 12,2 до 23,8 л/ч/м2 соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м2 .

При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена.

Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89%. В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 6-альфа-гидроксипаклитакела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-парагидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-парадигидроксипаклитаксела.

Выведение. После внутривенной инфузии паклитаксела (15-275 мг/м2) на протяжении 1, 6 или 24 часов 1,3-12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225-250 мг/м в течение 120 часов 14% радиоактивности было выведено почками, 71% - кишечником, 5% введенной радиоактивности выводилось в неизменном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом, 6-альфа-гидроксипаклитаксел.

Показания:
Рак яичников

- терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;

- терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы

- адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартной комбинированной терапии;

- терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

- терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем HER-2;

- терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого

- терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

- терапия второй линии.

Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макроголу глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);

- исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл крови у пациентов с солидными опухолями;

- исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл крови у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;

- сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

С осторожностью:
Тромбоцитопения (менее 100000/мкл крови), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Беременность и лактация:
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:
Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов, например:

- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел-Тева или

- 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 минут до введения препарата

Паклитаксел-Тева, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Паклитаксел-Тева.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел-Тева назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел-Тева следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичников

Терапия первой линии

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

или

- 1 раз в 3 недели: 135 мг/м2 в виде 24-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат Паклитаксел-Тева вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Комбинированная терапия:

- с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - 175 мг/м2 препарата Паклитаксел-Тева в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба;

- с доксорубицином (50 мг/м2): через 24 часа после введения доксорубицина - 220 мг/м2 препарата Паклитаксел-Тева в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Терапия второй линии

175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

Комбинированная терапия:

- 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины каждые 3 недели

или

- 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, затем - препарат платины каждые 3 недели. Монотерапия: 175 мг/м2 -225 мг/м в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

Терапия второй линии

- 135 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3-х часов каждые 2 недели (45-50 мг/м2 в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

- снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

- применение препарата Паклитаксел-Тева только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75 000/мкл;

- при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы препарата Паклитаксел-Тева на 25% при последующих курсах терапии;

- при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел-Тева.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица №l. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени