№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Акционерное общество "Фарм-Синтез" (АО "Фарм-Синтез")	Калужская обл., г. Боровск, ул. Московская, д. 30	Россия
2	Производитель (готовой ЛФ)	Акционерное общество "Фарм-Синтез" (АО "Фарм-Синтез")	г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 38, корп. 15	Россия
3	Производитель (готовой ЛФ)	Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" (ООО "Завод Медсинтез")	624130, Свердловская обл., г. Новоуральск, ул. Торговая, д. 15	Россия
4	Производитель (готовой ЛФ)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
5	Производитель (готовой ЛФ)	ООО "Диамед"	123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8	Россия
6	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Акционерное общество "Фарм-Синтез" (АО "Фарм-Синтез")	г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 38, корп. 15	Россия
7	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" (ООО "Завод Медсинтез")	624130, Свердловская обл., г. Новоуральск, ул. Торговая, д. 15	Россия
8	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
9	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	ООО "Диамед"	123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8	Россия
10	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Акционерное общество "Фарм-Синтез" (АО "Фарм-Синтез")	Калужская обл., г. Боровск, ул. Московская, д. 30	Россия
11	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" (ООО "КОМПАНИЯ "ДЕКО")	171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а	Россия
12	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ООО "Диамед"	123182, г. Москва, ул. Живописная, д. 46, стр. 8	Россия
13	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	ООО "Фарм-Синтез"	249010, Калужская обл., г. Боровск, ул. Московская, д. 30, помещение 4	Россия

 

Фармако-терапевтическая группа костной резорбции ингибитор - бисфосфонат

 

Код АТХ	АТХ
M05BA08	Золедроновая кислота

Резорба (Resorba)
Действующее вещество: Золедроновая кислота
Лекарственная форма:  Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав:

Один флакон содержит: активное вещество: золедроновая кислота моногидрат 4,26 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной 4,0 мг). Вспомогательные вещества: D-маннитол 220,0 мг, Натрия цитрата двухводного 27,34 мг в пересчете на безводный 24,0 мг.

Растворитель в ампуле: вода для инъекций 5 мл.

Растворитель в контейнере полимерном: Натрия хлорид 9,0 г, Вода для инъекций до 1 л.

Описание:

Лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Растворитель в ампуле: Прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Растворитель в контейнере полимерном: Прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Фармакотерапевтическая группа:Костной резорбции ингибитор - бисфосфонат.
АТХ:  

M.05.B.A.08   Золедроновая кислота

Фармакодинамика:

Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в том числе, выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; анти-адгезивнуюи анти-инвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с памидроновой кислотой в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.
Фармакокинетика:

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения - 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC). Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не поводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (клиренс креатинина <20 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина > 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.

Показания:

Гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция ≥12 мг/дл или Зммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями.

Метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).

Противопоказания:

    Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
    Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
    Беременность и период кормления грудью.
    Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью:

С осторожностью при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточностью (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400 МБ в сутки.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или З ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Меры предосторожности при применении у пациентов с нарушением функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:

Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь

Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золёдроновую кислоту не рекомендуется.

Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения клиренса

креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение КК (мл/мин)	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
>60	4,0 мг
50-60	3,5 мг
40-49	3,3 мг
30-39	3,0 мг

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение

золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

    Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл..
    Для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор готовят в асептических условиях; 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2-8°С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия; иногда тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто головная боль; иногда головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; иногда - "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия.

Со стороны выделительной системы: часто нарушения функции почек, иногда острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальцемия; иногда гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Передозировка:

При острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови. При случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие:

В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения золедроновой кислотой.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом.

Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания:

Перед инфузией следует убедиться в адекватной, гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств и слишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.

На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая, терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры.

На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания. Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, так как безопасность и эффективность применения не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
Форма выпуска/дозировка:Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Упаковка:

Лиофилизат, содержащий 4,0 мг золедроновой кислоты (в пересчете на безводное вещество), во флаконы темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренные пробками из резины и закрытые алюминиево-пластиковыми колпачками.

По 5 мл растворителя ("Вода для инъекций") в ампулы нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия, или с точкой разлома или без нее.

По 100 мл растворителя ("Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%") в контейнеры из поливинилхлорида для инфузионных растворов однократного применения КПИР с двумя стерильными портами. Один контейнер помещают в мешок из полиэтиленовой или полиэтиленполиамидной пленки.

1 флакон с препаратом и 1 ампулу с растворителем ("Вода для инъекций") в контурной ячейковой упаковке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным и инструкцией по применению в картонной пачке.

1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным, 1 контейнер в мешке с растворителем ("Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%") и инструкция по применению в картонной пачке.

При упаковке растворителя ("Вода для инъекций") в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома нож или скарификатор ампульный не вкладывают.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Восстановленный раствор при температуре от 5 до 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Лиофилизат - 3 года.

Восстановленный раствор - 24 ч.

Растворитель ("Вода для инъекций") - 5 лет.

Растворитель ("Натрия хлорид раствор для инфузий 0,9%") - 3 года.

Срок годности комплекта устанавливают по компоненту с наименьшим сроком годности.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту