ЭКСИДЖАД (EXJADE®)

 

Представительство:

НОВАРТИС ГРУПП        код ATX: V03AC03        Владелец регистрационного удостоверения:

NOVARTIS PHARMA, AG

произведено NOVARTIS PHARMA STEIN, AG

deferasirox

 

Форма выпуска, состав и упаковка

 

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском 'J 125/NVR'.

       1 таб.

деферазирокс        125 мг

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

 

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

7 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.

 

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском 'J 250/NVR'.

       1 таб.

деферазирокс        250 мг

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

 

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

7 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.

 

Таблетки диспергируемые круглые, плоскоцилиндрические, почти белого цвета, со скошенным краем и оттиском 'J 500/NVR'.

       1 таб.

деферазирокс        500 мг

 

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

 

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

7 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.

 

 

Клинико-фармакологическая группа: Комплексообразующее соединение

Фармакологическое действие

 

Комплексообразующий препарат. Явлеяется тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

 

Препарат усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

 

В исследовании обмена железа у взрослых больных ?-талассемией с посттрансфузионной перегрузкой железом при применении Эксиджада в суточных дозах 10 мг/кг, 20 мг/кг и 40 мг/кг средняя эффективная экскреция железа составляла в среднем 0.0119 мг Fe /кг, 0.329 мг Fe/кг и 0.445 мг Fe/кг массы тела в сутки соответственно.

 

Применение Эксиджада было изучено у взрослых пациентов и детей старше 2 лет с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом. Основные заболевания, требующие регулярных трансфузий, включали ?-талассемию, серповидно-клеточную анемию и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластические синдромы, врожденная гипопластическая анемия Даймонда-Блэкфена, приобретенная апластическая анемия и другие редкие формы анемий).

 

Ежедневное применение Эксиджада в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с ?-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий приводило к уменьшению запасов общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении препарата в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении Эксиджада у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение препарата в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови. Поскольку уровень ферритина в сыворотке крови, определяемый ежемесячно, отражал изменения содержания железа в печени, динамика концентрации ферритина в сыворотке крови может являться критерием для оценки эффективности терапии.

 

 

Фармакокинетика

 

Всасывание

 

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее время достижения Cmax в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с высоким содержанием жира (содержание жира обуславливает >50% энергетической ценности) и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака. Биодоступность (по AUC) деферазирокса умеренно (приблизительно 13-25%) повышалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров.

 

Общая экспозиция (AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).

 

В равновесном состоянии Cmax и AUC0 -24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции -1.3-2.3.

 

Распределение

 

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся Vd - приблизительно 14 л у взрослых.

 

Метаболизм

 

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Деферазирокс подвергается глюкуронизации главным образом с помощью UGT1A1 и в меньшей степени - UGT1A3.

 

Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.

 

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

 

Выведение

 

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

 

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

 

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

 

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучена.

 

У пациентов с нарушениями функции печени пли почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Повышение уровней печеночных трансаминаз до 5 раз по сравнению с ВГН не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

 

 

Показания

 

— хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

 

 

Режим дозирования

 

Терапию Эксиджадом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

 

Дозы (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально близко к дозе целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).

 

Эксиджад следует принимать внутрь 1 раз/сут натощак, по крайней мере, за 30 мин до еды, предпочтительно в одно и тоже время дня ежедневно.

 

Начальная доза

 

Рекомендуемая начальная суточная доза Эксиджада составляет 20 мг/кг массы тела.

 

Для пациентов, получающих введение более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 4-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью снижения перегрузки организма железом может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 30 мг/кг.

 

У пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно более 2-х переливаний крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального уровня железа в организме может быть рассмотрено применение начальной суточной дозы 10 мг/кг.

 

У пациентов с хорошим клиническим эффектом на фоне лечения дефероксамином, начальная доза Эксиджада должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у больного, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию Эксиджадом можно начинать с дозы 20 мг/кг/сут).

 

Поддерживающая доза

 

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы Эксиджада каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить 'шагами'; 'шаг' составляет 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

 

Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекции режима дозирования.

 

Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозы для этой категории пациентов следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

 

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Лечение Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Уровень креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

 

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось; у этой категории больных препарат следует применять с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени следует проводить 1 раз в месяц.

 

Правила применения препарата

 

Из таблеток диспергируемых готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой или апельсиновым или яблочным соком (100-200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и после этого также выпивают эту жидкость.

 

Не рекомендуется разводить диспергируемые таблетки в газированных напитках или в молоке.

 

Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

 

 

Побочное действие

 

Наиболее частые нежелательные реакции, о которых сообщалось при длительной терапии Эксиджадом у взрослых и детей, включали нарушения со стороны пищеварительной системы (26% пациентов) - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, и дерматологические нарушения (7%) - кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев исчезают даже при продолжении лечения. Легкое непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 34% пациентов. Данное нежелательное явление зависит от дозы препарата, часто разрешается спонтанно и иногда может уменьшаться при снижении дозы.

 

В 2% случаев отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности трансаминаз наблюдалось до приема Эксиджада. Иногда (0.3%) наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита. Также как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших Эксиджад, отмечалась высокая частота потери слуха и помутнения хрусталика глаза (ранняя катаракта).

 

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); иногда (>1/1000, <1/100).

 

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

 

Со стороны органа зрения: иногда - ранняя катаракта, макулопатия.

 

Со стороны органа слуха: иногда - потеря слуха.

 

Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

 

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, холелитиаз.

 

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации.

 

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия.

 

Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости.

 

 

Противопоказания

 

— повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому ингредиенту препарата.

 

Опыт применения Эксиджада у детей младше 2 лет отсутствует.

 

 

Применение при беременности и кормлении грудью

 

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

 

Не рекомендуют применять Эксиджад у беременных женщин, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

 

В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительном количестве поступает в материнское молоко. Влияния препарата на потомство не отмечалось.

 

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Женщинам, получающим лечение Эксиджадом, не рекомендуется продолжать грудное вскармливание.

 

 

Применение при нарушениях функции печени

 

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось; у этой категории больных препарат следует применять с осторожностью. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени. Контроль функции печени следует проводить 1 раз в месяц.

 

 

Применение при нарушениях функции почек

 

Применение Эксиджада у пациентов с нарушениями функции почек не изучалось. Лечение Эксиджадом следует проводить с осторожностью у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы. Не требуется коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек. Уровень креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

 

 

Особые указания

 

Терапию Эксиджадом должны начинать и проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического посттрансфузионной перегрузки железом.

 

Поскольку применение Эксиджада у больных с нарушениями функции почек или печени не изучалось, следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

 

Лечение Эксиджадом проводилось только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

 

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. У некоторых пациентов, получавших лечение Эксиджадом, отмечалось непрогрессирующее повышение содержания креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. У взрослых пациентов суточную дозу Эксиджада можно уменьшить на 10 мг/кг, если на протяжении двух визитов подряд непрогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составляло более 50% по сравнению со средними показателями до лечения, и не могло быть связано с другими причинами. У детей доза препарата может быть уменьшена на 10 мг/кг, если на протяжении двух визитов подряд уровень креатинина в плазме превышает верхнюю границу возрастной нормы. Если происходит прогрессивное увеличение уровня креатинина в сыворотке с превышением ВГН, терапию Эксиджадом следует прервать. Решение о возобновлении лечения Эксиджадом принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

 

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию Эксиджадом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии Эксиджадом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

 

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение Эксиджадом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После исчезновения сыпи Эксиджад можно назначить повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением. В тяжелых случаях возобновление терапии препаратом можно проводить в комбинации с кратковременным применением ГКС.

 

Поскольку на фоне лечения Эксиджадом отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения Эксиджада и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.

 

Для оценки эффективности терапии Эксиджадом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения Эксиджадом.

 

Применение Эксиджада не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности при применении препарата следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

 

Эксиджад нельзя назначать в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинированной терапии не установлена.

 

В состав препарата входит лактоза (1.1 мг лактозы на каждый мг деферазирокса). Препарат не рекомендуют применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

 

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

 

Влияние Эксиджада на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлено. При возникновении головокружения на фоне применения Эксиджада пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

 

 

Передозировка

 

О случаях передозировки Эксиджада не сообщалось. При однократном приеме дозы 80 мг/кг пациентами с ?-талассемией с перегрузкой железом отмечались слабовыраженная тошнота и диарея. Здоровые лица хорошо переносили однократный прием дозы до 40 мг/кг.

 

При острой передозировке возможно развитие следующих симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея.

 

Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка, симптоматическая терапия.

 

 

Лекарственное взаимодействие

 

Специальных исследований по применению Эксиджада вместе с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, Эксиджад не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

 

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия между Эксиджадом и дигоксином.

 

Специальных исследований по одновременному применению Эксиджада и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозах до 200 мг/сут вместе с Эксиджадом не сопровождалось нежелательными последствиями.

 

 

Условия отпуска из аптек

 

Препарат отпускают по рецепту.

 

 

Условия и сроки хранения

 

Препарат следует хранить в сухом, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.