ИНСТРУКЦИЯ

по применению

ЛЕЙКОСТИМ®

Международное непатентованное название (МНН): Филграстим

Лекарственная форма: Раствор для внутривенного и подкожного  введения

Состав:

1 мл  раствора содержит:

Активное вещество:  филграстим 150 мкг или 300 мкг

Вспомогательные вещества:

Декстран 60000, натрия ацетат, уксусная кислота, твин 80, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный бесцветный или слабо желтого цвета раствор.

Фармакологическая группа

Лейкопоэза  стимулятор

АТХ L03AA02

Лейкостим® (филграстим - рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) относится к группе биологически активных белков, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Фармакологическое (иммунологическое) действие

Лейкостим® вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека. Лейкостим® идентичен природному гранулоцитарному колониестимулирующему фактору человека по биологической активности, отличаясь от него  отсутствием гликозилирования и наличием дополнительного N-концевого аминокислотного остатка метионина.

Лейкостим® ускоряет пролиферацию гранулоцитарных клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга (КОЕ-Г),  дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Вызывает дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферической крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Лейкостима®, обладают нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью.

Применение Лейкостима® позволяет восстановить число нейтрофилов в периферической крови при нейтропении у больных, получающих химиотерапию, или у пациентов с хронической нейтропенией. Применение Лейкостима® в профилактических целях позволяет снизить частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после химиотерапии. Это ведет к предотвращению инфекционных осложнений, уменьшению сроков госпитализации и соблюдению предусмотренных схемами лечения интервалов между циклами химиотерапии.

Применение Лейкостима®  как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти клетки могут быть собраны путем цитафереза и введены пациенту после высокодозной химиотерапии. Введение кроветворных стволовых клеток позволяет восстановить кроветворную и иммунную системы после миелоаблативной химиотерапии. После миелосупрессивной   химиотерапии введение кроветворных стволовых клеток ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая частоту и тяжесть инфекционных и геморрагических осложнений.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижая частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

      

Фармакокинетика

Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна вводимой дозе. Период полувыведения филграстима при подкожном и внутривенном введении составляет 3-4 часа. После подкожного введения терапевтических доз филграстима, его концентрация в сыворотке превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Существует прямая зависимость между концентрацией филграстима в плазме и увеличением количества нейтрофилов в периферической крови.

Филграстим, в основном, метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы). Длительное применение филграстима в течение периода до 28 дней не сопровождается  признаками кумуляции и увеличением периода полувыведения.

Показания к применению

Препарат применяется с целью:

- сокращения продолжительности нейтропении II-IV степени и снижения частоты фебрильной нейтропении у больных с немиелопролиферативными новообразованиями после химиотерапии цитостатическими препаратами;

- мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую  кровь с целью последующей их сепарации и трансплантации после миелосупрессивной химиотерапии;

- сокращения продолжительности нейтропении и профилактики связанных с ней осложнений у больных, получающих миелоаблативную химиотерапию с последующей трансплантацией костного мозга;

  - лечения тяжелой хронической нейтропении для увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;

   - лечения стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов (? 1,0?109/л) для снижения    риска бактериальных инфекций.

- мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в периферическую кровь у здоровых доноров с целью последующей их сепарации и аллогенной трансплантации;

Применять строго по назначению врача.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу (филграстиму) или другим компонентам препарата. Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями. Новорожденный возраст (сразу после рождения до 28 дней жизни).

Особые указания

С особой осторожностью филграстим следует применять при остром миелолейкозе.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не рекомендуется, поскольку клетки некоторых опухолей могут нести рецептор к Г-КСФ. Вследствие этого, особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

У небольшого числа больных (менее 5%), получавших филграстим, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100ґ109/л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения Лейкостимом® нужно регулярно определять число лейкоцитов. При увеличении числа лейкоцитов свыше 50ґ109/л Лейкостим® следует немедленно отменить. В случае применения Лейкостима® для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70ґ109/л.

Следует учитывать, что применение Лейкостима® не предотвращает тромбоцитопению и анемию. Поскольку тромбоцитопения и анемия часто являются следствием применения высоких доз химиопрепаратов, рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов, а также число эритроцитов или уровень гемоглобина в процессе применения Лейкостима® после химиотерапии.

Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике тяжелых хронических нейтропений от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.

Применение во время беременности и лактации

Безопасность  филграстима для беременных женщин не установлена, поэтому его назначение беременным не может быть рекомендовано. При необходимости применения Лейкостима® во время лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Лейкостим® может быть введен как внутривенно, так и подкожно. Способ введения и дозы зависят от конкретной клинической ситуации и определяются лечащим врачом. Предпочтителен подкожный путь введения. Внутривенно препарат вводится путем короткой 30-минутной инфузии в 5% растворе декстрозы. В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиопрепаратам, использование Лейкостима® не рекомендуется менее чем за 24 часа до начала курса химиотерапии и ранее, чем через 24 часа после окончания курса химиотерапии.

Указания по разведению:

Лейкостим® нельзя разводить 0,9% раствором натрия хлорида; препарат  разводят 5% раствором декстрозы. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл, то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу Лейкостима® менее 300 мкг следует вводить с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить филграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл.

После вскрытия флакона препарат не подлежит дальнейшему хранению.

Рекомендуемые дозы:

Для лечения нейтропении после курса цитотоксической химиотерапии Лейкостим® вводят один раз в сутки подкожно или внутривенно в дозе 5,0 мкг на 1 кг массы тела больного.

У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения Лейкостимом®. Для оценки эффективности лечения желателен ежедневный подсчет количества нейтрофилов в периферической крови. Для  достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Лейкостимом® до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. После достижения абсолютного числа нейтрофилов, превышающего 2,0ґ109/л препарат можно отменить. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 12 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга  Лейкостим® вводят подкожно или внутривенно из расчета 10 мкг на 1 кг массы тела. Первую дозу Лейкостима® следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 часа после инфузии костного мозга. После того как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 1,0?109/л в течение трех дней подряд, дозу Лейкостима® уменьшают в два раза (до 5 мкг на 1 кг массы тела). Затем, если абсолютное число нейтрофилов превышает 1,0?109/л в течение трех дней подряд, Лейкостим® отменяют. В случае уменьшения абсолютного числа нейтрофилов в процессе лечения ниже 1,0 ? 109/л, дозу Лейкостима® вновь увеличивают до 10 мкг на 1 кг массы тела.

Для мобилизации кроветворных стволовых клеток Лейкостим® вводят подкожно в суточной дозе 5 мкг/кг (у больных после миелосупрессивной химиотерапии) или 10 мкг/кг массы пациента (в отсутствие химиотерапии) в течение 5-7 последовательных дней (количество введений зависит от скорости нарастания количества лейкоцитов в периферической крови и результативности сепарации). За день до предполагаемого срока первой сепарации (4-й день введения Лейкостима®) и в последующие дни (до дня последней сепарации) оценивается количество лейкоцитов и нейтрофилов в периферической крови пациента. Цитаферез проводится в случае увеличения числа лейкоцитов до 5х109/л периферической крови, начиная с 5-го дня введения Лейкостима®. После каждой сепарации подсчитывается число ядросодержащих клеток и CD34+ клеток в предназначенном для криоконсервации образце. При достижении количества криоконсервированных CD34+ клеток, которое достаточно для проведения трансплантации (не менее 2?106 на кг массы пациента), введение Лейкостима® прекращается.

Эффективность и безопасность применения филграстима у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

При тяжелой хронической нейтропении (ТХН) Лейкостим® следует вводить ежедневно подкожно до тех пор, пока число нейтрофилов не будет стабильно превышать 1,5?109/л (при врожденной нейтропении - в дозе 12 мкг/кг в сутки подкожно за одно или несколько введений; при идиопатической или периодической нейтропении - 5 мкг/кг в сутки). После достижения терапевтического эффекта нужно определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Для этого требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции больного на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели следует производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1,5-10?109/л.

При нейтропении, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией: начальная доза 1-4 мкг/кг в сутки однократно подкожно до нормализации числа нейтрофилов (?2?109/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. При неэффективности начальной дозы проводится ее эскалация до 5 мкг/кг в сутки однократно подкожно. После достижения терапевтического эффекта проводится поддерживающая терапия  Лейкостимом® в дозе 1-4 мкг/кг в сутки 2-3 раза в неделю. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия Лейкостимом® для поддержания числа нейтрофилов более 2,0?109/л.

Особые указания по дозированию:

При применении филграстима в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Побочное действие

Лечение филграстимом в рекомендованных дозах может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, болями в костях и мышцах. В клиническом исследовании препарата Лейкостим® у 7,5% пациентов отмечались слабые или умеренные костно-мышечные боли, которые либо не требовали лекарственной коррекции, либо были купированы приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Сильных болей отмечено не было.

По данным литературы, в редких случаях могут быть выявлены реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения препарата, сопровождающиеся появлением эритемы и отека. В случае выявления таких реакций использование препарата следует прекратить.

В редких случаях при применении филграстима наблюдались головная боль, утомляемость, диарея, гепатомегалия, расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия). Имеются отдельные сообщения о преходящем снижении артериального давления, не требовавшем лечения. Может наблюдаться обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, сывороточной мочевой кислоты и г-глутамилтрансферазы, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Редко может наблюдаться кожная сыпь, увеличение селезенки у больных с исходно не увеличенной селезенкой, васкулит, тромбоз сосудов. Описаны случаи появления инфильтратов в легких с развитием респираторного дистресс-синдрома взрослых; эти явления чаще наблюдались после схем химиотерапии, включающих блеомицин, их связь с приемом филграстима не установлена. Очень редко после применения филграстима наблюдались случаи протеинурии и гематурии.

Исключительно редко наблюдалось обострение ревматоидного артрита на фоне применения филграстима, а также разрыв селезенки, тромбоцитопения и анемия при длительном применении филграстима. При длительной терапии филграстимом у 2% больных ТХН наблюдался кожный васкулит.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не отмечены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитостатическим препаратам при назначении филграстима следует соблюдать интервал в 24 часа до или после назначения миелосупрессивных препаратов. Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. 5-фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида.

При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов

Учитывая механизм фармакологического (иммунологического) действия филграстима, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами представляется крайне маловероятным.

Форма выпуска

По 1 мл препарата с концентрацией 150 мкг/мл; по 1 мл и 1,6 мл препарата с концентрацией 300 мкг/мл во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных фторрезиновыми или бутилрезиновыми пробками с тефлоновым покрытием, обжатых алюминиевыми колпачками. По 1 или 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения и транспортирования

При температуре от 2 до 8°С, в недоступном для детей месте. Список Б.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.