Фармако-терапевтическая группа антипсихотическое средство (нейролептик)

Рисполепт Конста® (Rispolept CONSTA®)
Действующее вещество: Рисперидон

Лекарственная форма:  Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия.

Состав:

Активный компонент: рисперидон в виде микрогранул пролонгированного высвобождения (381 мг рисперидона в 1 г микрогранул).

Вспомогательные вещества: молочной и гликолевой кислот сополимер - 619 мг.

Растворитель: кармеллоза натрия 40 мПа*с - 22,5 мг, полисорбат 20 - 1,0 мг, натрия гидро­фосфата дигидрат - 1,27 мг, лимонная кислота безводная - 1,0 мг, натрия хлорид - 6,0 мг, на­трия гидроксид - 0,54 мг, вода для инъекций - до 1 мл.
Описание:

Порошок: белый или почти белый порошок, свободный от видимых посторонних включений.

Растворитель: прозрачный бесцветный раствор, свободный от видимых механических вклю­чений.

Суспензия: препарат должен легко образовывать суспензию в растворителе, в суспензии не должно быть комков или видимых включений. Суспензия должна проходить через иглу плав­но, с небольшим сопротивлением или без сопротивления.
Фармакотерапевтическая группа:антипсихотическое средство (нейролептик)
АТХ:  

N.05.A.X   Прочие антипсихотические препараты

N.05.A.X.08   Рисперидон
Фармакодинамика:

Рисперидон является избирательным моноаминергическим антагонистом. Он обладает высо­ким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ2-рецепторам и дофаминергическим D2-рецепторам. Кроме того, рисперидон связывается с альфа1-адренергическими рецепторами и, в меньшей степени, с H1-гистаминергическими и альфа2-адренергическими рецепторами. Рисперидон не связывается с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что рисперидон является мощным антагонистом D2-рецепторов, благодаря чему он улучшает позитивные симптомы шизофрении, этот препарат, по сравнению с типичными нейролептиками, в мень­шей степени угнетает двигательную активность и реже вызывает каталепсию. Благодаря сба­лансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и дофаминовых ре­цепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает тера­певтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении.
Фармакокинетика:

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает такой же фармакологической активностью, как сам рисперидон. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Другим путем ме­таболизма рисперидона является N-дезалкилирование.

У быстрых метаболизаторов клиренс активной антипсихотической фракции и рисперидона составляет 5,0 и 13,7 л/ч соответственно, а у слабых метаболизаторов - 3,2 и 3,3 л/ч соответ­ственно.

Общие характеристики рисперидона после инъекции пациентам препарата Рисполепт Конста®

При однократном внутримышечном введении препарата Рисполепт Конста® профиль высво­бождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (<1% дозы), за которой следует интервал продолжительностью 3 недели. После внутримышечной инъекции основное высво­бождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. В связи с этим пациент должен принимать дополнительный антипси­хотический препарат в течение первых 3 недель после начала лечения препаратом Рисполепт Конста®.

Сочетание профиля высвобождения рисперидона и режима дозирования (внутримышечная инъекция один раз в две недели) обеспечивает поддержание в плазме терапевтических кон­центраций рисперидона. Терапевтические концентрации сохраняются до 4-й-6-й недели по­сле последней инъекции препарата Рисполепт Конста®. Фаза элиминации завершается при­мерно через 7-8 недель после последней инъекции.

Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии Рисполепт Конста®.

Рисперидон быстро распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Связь с белками плазмы рисперидона составляет 90%, а 9-гидроксирисперидона - 77%.

После внутримышечных инъекций препарата Рисполепт Конста® в дозах 25 или 50 мг один раз в две недели средние значения минимальной и максимальной концентрации в плазме ак­тивной антипсихотической фракции составляют 9,9-19,2 нг/мл и 17,9-45,5 нг/мл соответст­венно. При таком режиме дозирования фармакокинетика рисперидона носит линейный харак­тер. В длительном применении (12 месяцев) у пациентов, которым один раз в две недели вво­дили препарат Рисполепт Конста® в дозах 25-50 мг, кумуляции рисперидона не наблюдалось. Изучение применения однократной дозы пероральной формы рисперидона показало более высокие концентрации в плазме и уменьшенный клиренс активной антипсихотической фрак­ции на 30% у пожилых пациентов и на 60% у пациентов с почечной недостаточностью. Кон­центрации рисперидона в плазме у пациентов с печеночной недостаточностью находились в норме, но среднее значение свободной фракции в плазме увеличивалось на 35%.

Показания:

Лечение и профилактика обострений шизофрении и шизоаффективных расстройств.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к рисперидону или к любому другому ингредиенту этого препарата;

- период лактации;

- детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Применять с осторожностью при следующих состояниях:

- заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточ­ность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы);

- обезвоживание и гиповолемия;

- нарушения мозгового кровообращения;

- болезнь Паркинсона;

- судороги и эпилепсия (в том числе в анамнезе);

- тяжелая почечная или печеночная недостаточность (см. раздел "Способ примене­ния и дозы");

- злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость;

- состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикар­дия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT);

- опухоль мозга;

- кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний);

- беременность.
Беременность и лактация:

Применение при беременности

Данных о безопасности применения рисперидона у беременных женщин нет. В экспериментах на животных рисперидон не оказывал прямого токсического действия на репродуктивную систему, но вызывал некоторые косвенные эффекты, опосредованные через пролактин и ЦНС. Ни в одном из исследований рисперидон не обладал тератогенным действием. В случае, если женщина принимала антипсихотические препараты (включая Рисполепт®) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Препарат Рисполепт Конста® можно применять во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для женщины перевешивает возможный риск для плода.

Применение при лактации

В экспериментах на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон экскретируются с моло­ком. Обнаружено также, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком че­ловека. Таким образом, женщины, принимающие Рисполепт Конста®, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы:

У пациентов, которые ранее не получали рисперидон, рекомендуется определить переносимость пероральных лекарственных форм рисперидона, прежде чем приступать к лечению препаратом Рисполепт Конста®.

Рисполепт Конста® вводят один раз в 2 недели посредством глубокой инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу, используя для этого прилагаемую к шприцу стерильную иглу. Для инъекции в дельтовидную мышцу используют иглу длиной 25 мм, для инъекции в ягодичную мышцу используют иглу длиной 51 мм. Инъекции следует делать попеременно в правую и левую ягодичную или дельтовидную мышцы. Препарат нельзя вводить внутривенно.

Инструкции по применению даны в разделе "Указания по применению".

Взрослые (старше 18 лет)

Рекомендуемая доза составляет 25-50 мг внутримышечно один раз в 2 недели. Перевод пациентов, принимающих рисперидон перорально в фиксированной дозе в течение двух недель и более, на препарат Рисполепт Конста® рекомендуется осуществлять по следующей схеме.

Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе 4 мг и менее, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста® в дозе 25 мг. Пациенты, принимающие рисперидон перорально в дозе более 4 мг, должны переводиться на препарат Рисполепт Конста® в дозе 37,5 мг.

В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения эффективности при применении 75 мг. Максимальная доза не должна превышать 50 мг один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первого введения препарата Рисполепт Конста® и при обострении шизофрении пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство, (рисперидон перорально или ранее применявшийся антипсихотик).

Дозу препарата можно повышать не чаще, чем один раз в 4 недели. Эффект такого повышения дозы следует ожидать не раньше, чем через 3 недели после первой инъекции увеличенной дозы.

Дети (18 лет и младше)

Рисполепт Конста® не изучался у детей младше 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 25 мг внутримышечно один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первой инъекции препарата Рисполепт Конста® пациент должен принимать эффективное антипсихотическое средство. Клинические данные о применении Рисполепт Конста® у пожилых пациентов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять препарат у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

В настоящее время нет данных о применении препарата Рисполепт Конста® у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

В случае необходимости терапии препаратом Рисполепт Конста® пациента с нарушениями функции печени или почек, в первую неделю рекомендуется принимать внутрь 0,5 мг пероральной лекарственной формы рисперидона два раза в сутки. В течение второй недели пациент может принимать 1 мг рисперидона два раза в сутки или 2 мг рисперидона один раз в сутки. Если пациент хорошо переносит пероральную дозу не менее 2 мг, то ему можно вводить внутримышечно 25 мг препарата Рисполепт Конста® один раз в 2 недели.
Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными действиями (?1/10) являются: бессонница, тревожность, головная боль, инфекции верхних отделов дыхательной системы, паркинсонизм, депрессия и акатизия.

В постмаркетинговом периоде наблюдения отмечены серьезные реакции в месте инъекции, включая некроз, абсцесс, воспаление подкожной жировой клетчатки, изъязвление, гематому, кисту и узелковые утолщения. Частота возникновения данных реакций неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В некоторых случаях требовалось хирургическое вмешательство. Ниже приведены побочные действия препарата Рисполепт Конста®, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (?1/10), частые (?1/100 и <1/10), нечастые (?1/1000 и <1/100), редкие (?1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных).

В каждой частотной группе побочные действия приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные эффекты приведены с распределением по частоте и системно­органным классам.

Нарушения лабораторных и инструментальных показателей:

часто - нарушения ЭКГ, увеличение уровня пролактина1, увеличение активности микросомальных ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение или уменьшение массы тела;

нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - атриовентрикулярная блокада, тахикардия;

нечасто - блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Гематологические нарушения и нарушения лимфатической системы:

часто - анемия;

нечасто - тромбоцитопения, нейтропения;

очень редко - агранулоцитоз.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - паркинсонизм2, акатизия2, головная боль;

часто - головокружение, седация, сонливость, тремор, дистония2, поздняя дискинезия, дискинезия2;

нечасто - судороги, обморок, постуральное головокружение, гипестезия, парестезия, летаргия, гиперсомния.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - нечеткость зрения, конъюктивит;

редко - синдром дряблой радужки (интраоперационный)4;

с неизвестной частотой - окклюзия артерии сетчатки.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:

часто - вертиго;

нечасто - боль в ухе.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения:

часто - одышка, кашель, заложенность носовых пазух, фаринголарингеальная боль;

редко - синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - рвота, диарея, запор, тошнота, боль в области живота, диспепсия, зубная боль, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гастрит;

редко - механическая кишечная непроходимость, панкреатит;

очень редко - кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - недержание мочи;

нечасто - задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто - сыпь, экзема;

нечасто - отек Квинке, зуд, акне, алопеция, сухость кожи;

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - артралгия, боль в спине, боль в конечностях, миалгия;

нечасто - мышечная слабость, боль в области шеи, боль в области ягодиц, костно-мышечная боль в области груди.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

редко - нарушение секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания:

часто - гипергликемия;

нечасто - сахарный диабет3, повышение аппетита, снижение аппетита;

редко - гипогликемия;

очень редко - диабетический кетоацидоз;

с неизвестной частотой - водная интоксикация.

Инфекции:

очень часто - инфекции верхних дыхательных путей;

часто - пневмония, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции уха, синусит, вирусные инфекции;

нечасто - цистит, гастроэнтерит, инфекции, локализованные инфекции, подкожный абсцесс.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения препарата:

часто - падение;

нечасто - боль во время процедуры введения препарата.

Сосудистые нарушения:

часто - гипертензия, гипотензия;

нечасто - ортостатическая гипотензия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата:

часто - пирексия, периферический отек, боль в области груди, усталость, боли, боль в области введения препарата, астения, гриппоподобное состояние;

нечасто - уплотнение в области введения препарата, уплотнение, реакции в области введения препарата, дискомфорт в области груди, медлительность, плохое самочувствие;

редко - гипотермия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность;

с неизвестной частотой - анафилактические реакции.

Гепатобилиарные нарушения:

редко - желтуха.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

часто - аменорея, эректильная дисфункция, галакторея;

нечасто - сексуальная дисфункция, гинекомастия;

с неизвестной частотой - приапизм.

Психические нарушения:

очень часто - депрессия, бессонница, беспокойство;

часто - ажитация, расстройства сна;

нечасто - мании, уменьшение либидо, нервозность.

1 - гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

2 - экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (акатизия, беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (дискинезия, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония. Дистония включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

3- в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0,18% пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0,11% пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0,43% всех пациентов, принимавших рисперидон.

4 - наблюдался только в постмаркетинговом периоде.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пероральных лекарственных форм рисперидона, но не проявившиеся при применении пролонгированной инъекционной формы рисперидона - Рисполепт Конста®. Побочные эффекты приведены с распределением по системно-органным классам:

Нарушения лабораторных показателей: повышение температуры тела, увеличение количества эозинофилов, увеличение количества лейкоцитов, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня креатинфосфокиназы, понижение температуры тела.

Инфекции: тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, акародерматит, инфекции дыхательных путей, онихомикоз, хронический средний отит.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность к препарату.

Нарушения метаболизма и питания: анорексия, полидипсия.

Психические нарушения: спутанность сознания, вялость, аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны нервной системы: отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, инсульт, угнетение сознания, церебральная ишемия, цереброваскулярные нарушения, преходящая ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, нарушение равновесия, нарушение речи, нарушение координации, нарушение движений.

Офтальмологические нарушения: окулярная гиперемия, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь, снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома.

Со стороны уха и лабиринта: звон в ушах.

Сосудистые нарушения: приливы.

Респираторные, торакальные нарушения и нарушения средостения: свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, хрипы, носовое кровотечение, заложенность носа, гипервентиляция, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: дисфагия, недержание кала, фекалома, отек губ, хейлит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: поражение кожи, нарушение кожных покровов, нарушение окраски кожи, себорейный дерматит, гиперкератоз, перхоть, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, опухание суставов, нарушения позы, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез, дизурия, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция, выделения из влагалища, нарушение менструаций.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: общий отек, отек лица, нарушение походки, жажда, озноб, похолодание конечностей, синдром "отмены".

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи удлинения интервала QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс эффекты со стороны сердечно-­сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые удлиняют интервал QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемых исследований у 9% пациентов, принимающих препарат Рисполепт Конста®, по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось повышение массы тела не менее 7% на момент завершения исследования. В другом клиническом исследовании, продолжительностью 1 год, изменения в массе тела для отдельных пациентов составляло ±7% от среднего; у 25% пациентов наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7%.
Передозировка:

При использовании парентеральных лекарственных форм рисперидона передозировка менее вероятна, чем при применении пероральных форм (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для приема внутрь), и поэтому здесь приведена информация, касающаяся перораль­ных форм.

Симптомы:

Симптомы, наблюдаемые при передозировке, являются усиленными известными фармаколо­гическими эффектами. Они включают в себя седативный эффект, сонливость, тахикардию, понижение артериального давления и экстрапирамидные расстройства. Наблюдалось удлине­ние интервала QT и судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась при одновременном приеме повышенной дозы перорального рисперидона и пароксетина.

В случае передозировки должна быть рассмотрена возможность вовлечения нескольких пре­паратов.

Лечение:

Обеспечивают и поддерживают проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходим мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, который дол­жен включать постоянный контроль ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Рисполепт® не имеет специфического антидота, и поэтому лечение должно быть направлено на поддержание функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также должна быть прове­дена дезинтоксикационная терапия. При тяжелых экстрапирамидных симптомах необходимо вводить антихолинергические препараты. Медицинское наблюдение и мониторинг необходи­мо продолжать до исчезновения признаков передозировки.

Взаимодействие:

Взаимодействия препарата Рисполепт Конста® с другими лекарственными средствами не были оценены систематически. Данные о взаимодействиях, представленные в этом разделе, основаны на исследованиях пероральной формы препарата Рисполепт®.

Взаимодействия, связанные с фармакодинамикой препарата

Препараты центрального действия и алкоголь

Рисполепт Конста® повышает выраженность угнетающего влияния на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, средств для общей анестезии, алкоголя.

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисполепт Конста® может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. В случае необходимости одновременного применения, особенно у пациентов с терминальной стадией болезни Паркинсона, следует назначать минимально эффективные дозы каждого из препаратов.

Препараты с гипотензивным действием

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами.

Препараты, увеличивающие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Рисполепт Конста® с лекарственными препаратами, увеличивающими интервал QT, такими как антиаритмические средства (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты (амитриптилин), тетрациклические антидепрессанты (мапротилин), некоторые антигистаминные средства, другие антипсихотические средства, некоторые противомалярийные средства (хинин, мефлохин), лекарственными препаратам, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию и препаратами, ингибирующими метаболизм рисперидона в печени.

Палиперидон

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени препарата КСЕПЛИОН и рисперидона или палиперидона перорально. Данные о безопасности применения препарата КСЕПЛИОН и других антипсихотиков ограничены.

Взаимодействия, связанные с фармакокинетикой препарата

Рисперидон в основном метаболизируется изоферментом CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4. Как рисперидон, так и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон, являются субстратами Р-гликопротеина (P-GP).

Вещества, изменяющие активность CYP2D6, или вещества, сильно ингибирующие или индуцирующие активность CYP3A4 и/или P-GP, могут оказывать влияние на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Сильные ингибиторы CYP2D6

Совместное применение препарата Рисполепт Конста® с сильным ингибитором CYP2D6 может увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы сильного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции (например, пароксетин, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме сходным образом. При одновременном применении пароксетина, хинидина или другого сильного CYP2D6 ингибитора, особенно в более высоких дозах, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста®.

Ингибиторы CYP3A4 и/или P-GP

Совместное введение препарата Рисполепт Конста® с сильным ингибитором CYP3A4 и/или P-GP может существенно повысить концентрации в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении итраконазола или другого сильного ингибитора CYP3A4 и/или P-GP, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста®.

Индукторы CYP3A4 и/или P-GP

Совместное применение препарата Рисполепт Конста® с сильным индуктором CYP3A4 и/или P-GP может снизить концентрацию в плазме рисперидона и активной антипсихотической фракции. При одновременном применении карбамазепина или другого сильного индуктора CYP3A4 и/или P-GP, следует скорректировать дозу препарата Рисполепт Конста®.

Степень индукции может изменяться во времени с достижением максимального эффекта до 2 недель после введения и снижением индукции до 2 недель после отмены препарата.

Препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы

При совместном применении с препаратами, обладающими высокой связываемостью с белками плазмы, не наблюдается клинически значимого вытеснения препарата из белков плазмы.

При одновременном применении следует обратиться к инструкции по применению соответствующего лекарственного препарата и при необходимости скорректировать дозы принимаемых препаратов.

Антибактериальные препараты

- Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-GP, не изменяет фармакокинетики рисперидона и активной антипсихотической фракции.

- Рифампицин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции.

Антихолинэстеразные препараты

- Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3A4, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические препараты

- Карбамазепин, сильный индуктор CYP3A4 и P-GP, снижает содержание в плазме активной антипсихотической фракции рисперидона. Сходный эффект наблюдается и при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами CYP3A4 и P-GP.

- Топирамат умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым.

- Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику вальпроевой кислоты или топирамата.

Противогрибковые препараты

- Итраконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию в плазме активной антипсихотической фракции примерно на 70% при применении рисперидона в дозе от 2 до 8 мг/сут.

- Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4 и P-GP, в дозе 200 мг/сут увеличивает концентрацию рисперидона в плазме и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме.

Антипсихотические препараты

- Фенотиазины могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции.

- Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3A4: рисперидон не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита, дигидроарипипразола.

Противовирусные препараты

- Ингибиторы протеазы: данные официальных исследований отсутствуют. Так как ритонавир является сильным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут привести к повышению концентрации рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Бета-адреноблокаторы

- Некоторые бета-адреноблокаторы могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не активной антипсихотической фракции.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

- Верапамил, умеренный ингибитор CYP3A4 и P-GP, увеличивает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме.

Сердечные гликозиды

- Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики

- См. раздел "Особые указания" о повышенной смертности пожилых пациентов с деменцией при совместном применении фуросемида и пероральных форм рисперидона.

Желудочно-кишечные препараты

- Антагонисты Н2-рецепторов: циметидин и ранитидин являющиеся слабыми ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Препараты лития

- Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты

- Флуоксетин, сильный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме, но в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

- Пароксетин, сильный ингибитор CYP2D6, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме, но в дозах до 20 мг/день в меньшей степени влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Однако более высокие дозы пароксетина могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

- Трициклические антидепрессанты могут увеличить концентрацию рисперидона в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

- Сертралин, является слабым ингибитором CYP2D6, а флувоксамин - слабым ингибитором CYP3A4. В дозах до 100 мг/сут сертралин и флувоксамин не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако применение доз выше 100 мг/день может приводить