Упаковки:

Фармако-терапевтическая группа противогрибковое средство

Код АТХ

Микомакс® (Mycomax®)

Действующее вещество Флуконазол

Лекарственная форма:  капсулы

Состав:
В 1 капсуле 100 мг содержится: активное вещество: флуконазол 100 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат -23,50 мг, крахмал прежелатинизи- рованный - 71,10 мг, кремния диоксид коллоидный -0,20 мг, магния стеарат -5,00 мг, натрия лаурилсульфат -0,20 мг; оболочка капсулы:
крышечка: краситель синий патентованный (Е 131) - 0,085 %, краситель железа оксид
желтый 0,0708 %, титана диоксид 3 %, желатин до 100 %;
корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %, чернила черные*.
В 1 капсуле 150 мг содержится: активное вещество: флуконазол 150 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 35,25 мг, крахмал прежелатинизи- рованный - 106,65 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,30 мг, магния стеарат - 7,50 мг, натрия лаурилсульфат - 0,30 мг; оболочка капсулы:
крышечка: краситель синий патентованный (Е 131) - 0,23 %, титана диоксид 3 %, желатин до 100 %;
корпус: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %, чернила черные*.
*OPACODE BLACK (шеллак, железа оксид чёрный, н-бутанол, вода очищенная, пропиленгликоль, промышленный метилированный спирт, изопропиловый спирт) или TekPrint™SW-9008 Black ink (шеллак, спирт абсолютный, бутиловый спирт,
пропиленгликоль, вода очищенная, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, железа оксид черный).

Описание:
Капсулы 100 мг
Корпус: белого цвета непрозрачный с черной надпечаткой "MYCO 100". Крышечка: голубого цвета, непрозрачная.
Капсулы 150 мг
Корпус: белого цвета непрозрачный с черной надпечаткой "MYCO 150". Крышечка: синего цвета, непрозрачная.
Содержимое капсулы - от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа:Противогрибковое средство.
МКБ-10:  

Фармакодинамика:

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является сильным селективным ингибитором синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов. Механизм противогрибкового действия флуконазола заключается в специфическом ингибировании активности грибковой изоферментной системы Р 450, что приводит к угнетению основного этапа биосинтеза эргостерола гриба.

Была показана активность флуконазола in vitro и в клинике и в отношении большинства следующих микроорганизмов:Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro, а также в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные

инфекции; Microsporum spp; Trichophyton spp. Флуконазол также эффективен при

эндемичных микозах, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides

immitis, включая внутричерепные инфекции, Histoplasma capsulatum (в том числе и при иммунодепрессии).

Флуконазол имеет высокую специфичность в отношении грибковых изоферментов системы Р 450 и мало влияет на изоферменты системы Р 450 у человека.

При приеме флуконазола в дозе 50 мг в сутки ежедневно в течение 28 дней не наблюдается изменения концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентраций стероидных гомонов у женщин детородного возраста. Кроме этого флуконазол в дозе 200 - 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов или на гормональную реакцию на введение АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14- а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из клетки гриба. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым противогрибковым средствам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика:

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола составляет 90 %. Максимальная концентрация флуконазола в плазме крови (Стах) после его приема внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его концентрации в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема флуконазола внутрь Стах достигается через 0,5 - 1,5 часа, его период полувыведения (Тщ) составляет около 30 часов. Концентрации в плазме крови находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90 % равновесной концентрации достигается к 4 - 5 дню ежедневного приема флуконазола 1 раз в сутки.

Введение в первый день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90 % равновесной концентрации уже ко второму дню.

Объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы -11-12%. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают его концентрации в сыворотке крови.

При приеме флуконазола в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев его приема в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г - в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после прекращения лечения в ногтях все еще имеется поддающаяся определению концентрация флуконазола.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Длительный Т1/2 флуконазола из плазмы лежит в основе однократного применения при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в сутки или 1 раз в неделю в связи с другими показаниями. Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т1/2 возрастал от 30 до 98 ч. Поэтому в дальнейшем необходимо снижение дозы препарата. Фармакокинетика у детей После приема 2 - 8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC (площадь под кривой "концентрация- время") составила примерно 38 мкгхч/мл на 1 мг/кг. Средний Т1/2 флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч, Vd составил примерно 880 мл/кг после многократного приема. Более высокий Т1/2 флуконазола из плазмы (примерно 24 ч) был отмечен после однократного приема. Vd в данной возрастной группе составил примерно 950 мл/кг.

Фармакокинетика у пожилых пациентов Фармакокинетику изучали у 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших однократно перорально флуконазол в дозе 50 мг, 10 из которых одновременно принимали диуретики. Стах составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 ч после приема препарата. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкгхч/мл, средний терминальный Тш составил 46,2 ч. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у нормальных здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или Стах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, обнаруженный в неизмененном виде в моче (0 - 24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.
Показания:

    Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и
    у больных с различными формами иммунодепрессии (в т. ч. у больных синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), при трансплантации органов); препарат может применяться для профилактики рецидива криптококковой инфекции у больных СПИДом.
    Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, печени, селезенки и других органов). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза.
    Кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи у пациентов с нормальной функцией иммунной системы и у пациентов со снижением функции иммунной системы; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. Генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический
    рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит. Профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии.
    Микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи.
    Глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания:

Одновременный прием терфенадина при необходимости многократного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более, а также других лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT и вызывать желудочковые тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", метаболизм которых происходит при помощи изофермента цитохрома Р 450 (CYP) ЗА4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин. Повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам препарата и веществам, входящим в состав оболочки капсулы

Дети с массой тела менее 40 кг (для дозировок - 100 мг и 150 мг)

Врожденная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за содержания в составе препарата лактозы).

Период кормления грудью.

С осторожностью:
Печеночная недостаточность.
Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы флуконазола).
Потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно­электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).
Одновременный прием терфенадина при приеме флуконазола в дозе менее 400 мг сутки.
Одновременный прием гипогликемических средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины (увеличение риска развития гипогликемии, требуется тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, при необходимости коррекция гипогликемической терапии).

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых

исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни

грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать средства

контрацепции. В ходе исследований на животных была отмечена репродуктивная токсичность.

Период грудного вскармливания Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигает концентраций ниже плазменных. Применение препарата у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется
Способ применения и дозы:

Препарат принимается внутрь.

Капсулы следует проглатывать целиком независимо от приема пищи.

Взрослые

При криптококковом менингите и криптококковых инфекций других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности,подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают не менее 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов со СПИД после завершения полного курса первичного лечения флуконазол назначают в дозе 200 мг в сутки в течение длительного периода времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивных кандидозных инфекций в первый день назначают 400 мг, затем продолжают лечение в дозе 200 мг 1 раз в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг в сутки. Как правило, рекомендованная длительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и регрессии симптомов кандидемии.

При кандидозе полости рта и глотки в обычно назначают по 100 мг флуконазола 1 раз/сутки; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т. д., эффективная доза обычно составляет 100 мг в суткики при длительности лечения 14- 30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии может назначаться по 150 мг 1 раз в неделю первый день назначают 200 - 400 мг, затем 100 - 200 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения составляет 7 - 21 день (до достижения ремиссии кандидоза полости рта и глотки).

При кандидозе пищевода в первый день назначают 200 - 400 мг, затем продолжают лечение в дозе 100 - 200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14- 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода).

При кандидурии назначают 200 - 400 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 7-21 день.

При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение кандидоза слизистых оболочек (рта и глотки, пищевода), а также кандидурии может быть более длительным.

При хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек назначают 100 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней. В зависимости от тяжести инфекции или имеющегося угнетения иммунной системы и инфекции длительность лечения может увеличиваться.

Для профилактики рецидивов кандидоза полости рта, глотки и пищевода у пациентов со СПИД, подверженных высокому риску возникновения рецидива, флуконазол назначают по 100 - 200 мг в сутки или по 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с хроническим угнетением иммунитета длительность лечения не установлена.

При остром вагинальном кандидозе и кандидозном баланите флуконазол принимают однократно внутрь по 150 мг.

Для лечения и профилактики рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год) препарат применяют в дозе 150 мг каждый третий день, всего 3 дозы (дни 1, 4, и 7), затем принимают поддерживающую дозу - 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу препарата принимают в течение 6 месяцев.

Для профилактики кандидоза у пациентов с длительно сохраняющейся нейтропенией рекомендуемая доза составляет 200 - 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении, после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм лечение продолжают еще в течение 7 суток.

При микозах кожи, включая эпидермофитию стоп, дерматомикоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз и кандидозы кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при эпидермофитии стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 - 400 мг 1 раз в неделю в течение 1 - 3 недель.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение должно продолжаться до полного замещения пораженного ногтя здоровым. Обычно этот процесс продолжается в течение 3-6 месяцев, а при поражении ногтей больших пальцев ног - в течение 6 - 12 месяцев. Скорость роста ногтей является очень индивидуальной и зависит от возраста пациента. После излечения хронической ногтевой инфекции возможно сохранение деформаций ногтевых пластинок.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200 - 400 мг в сутки в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11 -24 месяцев при кокцидиоидомикозе; 2-17 месяцев - при паракокцидиоидомикозе; 1- 16 месяцев - при споротрихозе и 3 - 17 месяцев - при гистоплазмозе.

При кокцидиоидомикозе доза составляет 200 - 400 мг, лечение продолжается от 11 до 24 месяцев или дольше в зависимости от конкретного случая. При некоторых инфекциях и, особенно при поражении мозговых оболочек, молено рассмотреть вопрос о применении флуконазола в дозе 800 мг в сутки.

Дети

У детей, как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической эффективности и чувствительности грибов. Не следует превышать максимальную дозу - 400 мг в сутки.

Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки.

Для лечения криптококкового менингита или инвазивного кандидоза рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

У детей при кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг в сутки. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

В рамках поддерживающего лечения для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива препарат назначают по 6 мг/кг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Подростки (12-18 лет)

Наиболее подходящую дозу (для взрослых или детей) следует подбирать в зависимости от массы тела и зрелости подростка. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. В рамках достижения сопоставимого системного воздействия 100, 200 и 400 мг для взрослых соответствует 3, 6 и 12 мг/кг для детей.

Безопасность и эффективность препарата в рамках лечения генитального кандидоза у подростков не установлены. Доступные данные по безопасности препарата в рамках других показаний подростков описаны в разделе ("Побочные эффекты"). При выраженной необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (12 - 18 лет) следует использовать ту же дозу, что и у взрослых.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности, см. ниже).

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Дозы для пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин), смотри ниже.

У пациентов с нарушениями функции почек флуконазол выводится в основном почками в неизмененном виде. При однократном его приеме изменения дозы не требуется. При курсовом приеме препарата пациентами с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг. Если КК составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100% рекомендуемой дозы). При КК менее 50 мл/мин без проведения диализа применяется доза, составляющая 50 % от рекомендуемой дозы. Пациенты, регулярно находящиеся на гемодиализе, после каждого сеанса гемодиализа должны принимать обычную дозу препарата.
Побочные эффекты:

Частота встречаемости неблагоприятных побочных реакций (НПР), приведенных ниже, определялась по классификации частоты встречаемости НПР Всемирной организации здравоохранения: часто - от более 1/100 до менее 1/10, нечасто - от более 1/1000 до менее 1/100, редко - от более 1/10000 до менее 1/1000, неизвестная частота - по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочной реакции не представляется возможным.

Обычно флуконазол хорошо переносится.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: слабость, лихорадка, повышенная утомляемость, беспокойство.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, судороги, парестезия, изменения вкусовых ощущений, бессонница, сонливость.

Редко: тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Нечасто: зуд, усиленное потоотделение, лекарственная сыпь, крапивница.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота и рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: клинически значимое повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, гипербилирубинемия, желтуха.

Редко: некроз клеток печени, печеночная недостаточность, гепатит, поражение клеток печени.

Неизвестная частота: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Нарушения со стороны сердечно­сосудистой системы

Редко: желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsades de pointes), удлинение интервала QT.

Побочные реакции чаще наблюдались у пациентов инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), чем у остальных пациентов.
Передозировка:
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 часов снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.
Взаимодействие:
Однократный и многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона.
Одновременное применение со следующими лекарственными
средствами противопоказано
Цизаприд: имелись сообщения о неблагоприятных реакциях со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsades de pointes) у пациентов, одновременно получающих флуконазол и цизаприд. В контролируемых исследованиях было выявлено, что одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводил к достоверному повышению плазменных концентраций цизаприда и увеличению продолжительности интервала QT.
Одновременный прием цизаприда у пациентов, получающих флуконазол, противопоказан (см. раздел "Противопоказания").
Терфенадин: некоторые азолы в сочетании с терфенадином ассоциировались с возникновением серьезных нарушений ритма, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsades de pointes), вследствие увеличения продолжительности интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Исследования, проведенные с флуконазолом, показали, что при суточной дозе флуконазола 200 мг не наблюдалось удлинения интервал QT. При применении флуконазола в дозе 400 или 800 мг наблюдалось значимое повышение плазменной концентрации терфенадина. Прием флуконазола в дозе 400 мг и более в сочетании с терфенадином противопоказан. Пациенты должны тщательно наблюдаться при одновременном приеме терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.
Астемизол: одновременное применение флуконазола и астемизола может приводить к снижению клиренса астемизола. В результате повышения плазменных концентраций астемизола может возникать удлинение интервала QT и редко желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и астемизола противопоказан (см. раздел "Противопоказания").
Пимозид: несмотря на отсутствие исследований in vitro или in vivo одновременный прием флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. Повышение плазменных концентраций пимозида может привести к удлинению интервала QT и редко к желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и пимозида противопоказан (см. Раздел "Противопоказания").
Хинидин: несмотря на отсутствие исследований in vitro или in vivo одновременный прием флуконазола с хинидином может вызывать угнетение метаболизма хинидина. Применение хинидина было ассоциировано с удлинением интервала QT и редко с желудочковой тахикардией типа "пируэт" (torsades de pointes). Одновременный прием флуконазола и хинидина противопоказан (см. раздел "Противопоказания"), Эритромицин: одновременный прием флуконазола и эритромицина может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Одновременный прием флуконазола и эритромицина противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Одновременный прием со следующими лекарственными средствами не рекомендован

Гапофантрин: флуконазол может повышать плазменные концентрации галофантрина из-за угнетения изофермента CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (torsades de pointes)) и, впоследствии, к внезапной сердечной смерти. Данная комбинация препаратов не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

В связи с одновременным применением следующих лекарственных средств требуется соблюдение мер предосторожности и подбор дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: при сочетании флуконазола с рифампицином было отмечено уменьшение Т1\2 флуконазола приблизительно на 20 %, плазменной концентрации - на 25 %. Поэтому пациентам, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является сильным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р 450 (СУР) и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к отмеченным/зарегистрированным взаимодействиям существует риск повышения плазменной концентрации других веществ, метаболизм которых происходит при помощи изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, на фоне совместного применения с флуконазолом. Поэтому при использовании данных комбинаций следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов. Угнетение ферментов при помощи флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения его приема из-за длительного Т1/2 (см. раздел "Противопоказания"),

Алфентанил: при приеме флуконазола (400 мг) и внутривенного введения алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев АИСю алфентанила возросла в 2 раза, возможно, из-за угнетения изофермента CYP3A4. Может потребоваться подбор дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает влияние амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5- нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированного лечения и через одну неделю после его начала. При необходимости следует подобрать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин В: при одновременном введении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и угнетением иммунитета были отмечены следующие результаты: небольшое аддитивное противогрибковое действие при системном поражении Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепном поражении Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных препаратов на фоне системного поражения Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, отмеченных в ходе данных исследований не ясна.

Антикоагулянты, как и при использовании других азольных противогрибковых средств, в ходе постмаркетингового применения было описано кровотечение (образование гематом, кровотечение из носа или желудочно-кишечного тракта, гематурия и мелена) в связи с повышением протромбинового времени у пациентов, принимающих флуконазол совместно с варфарином. При одновременном приеме флуконазола с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени в 2 раза, возможно, за счет угнетения флуконазолом изофермента CYP2C9, посредством которого метаболизируется варфарин. У пациентов, одновременно получающих антикоагулянты (производные кумарина) с флуконазолом, требуется тщательный контроль протромбинового времени. Может возникнуть необходимость в подборе дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия), например, мидазолам, триазолам: после приема мидазолама внутрь флуконазол значительно увеличивал концентрацию мидазолама, что может приводить к изменению психомоторной функции. Одновременный пероральный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг повышал AUC мидазолама в 3,7 раза и Тi/2 в 2,2 раза. Флуконазол в дозе 200 мг в сутки совместно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг повышал AUC триазолама в 4,4 раза, Тщ - в 2,3 раза. На фоне одновременного применения флуконазола было отмечено усиление и удлинение действия триазолама. При необходимости одновременного лечения бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо учитывать снижение дозы бензодиазепина, также следует контролировать состояние пациентов соответствующим образом. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина, было отмечено повышение концентрации карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск интоксикации карбамазепином. Может возникнуть необходимость в подборе дозы карбамазепина в зависимости от оценки концентрации/эффекта.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов: метаболизм некоторых антагонистов кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) происходит при помощи изофермента CYP3A4. Флуконазол может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован частый контроль возникновения нежелательных явлений.

Целекоксиб: в ходе одновременного лечения флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг) Стах и AUC целекоксиба возрастали на 68 % и 134 % соответственно. При совместном приеме с флуконазолом может потребоваться половина дозы целекоксиба.

Циклофосфамид: одновременное применение флуконазола и циклофосфамида приводило к повышению концентрации билирубина и креатинина в плазме крови. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: был описан один случай интоксикации фентанилом с летальным исходом из-за возможного взаимодействия фентанила с флуконазолом. Кроме того, у здоровых добровольцев флуконазол приводил к выраженной задержке выведения фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов из-за возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться подбор дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, метаболизм которых происходит при помощи изофермента CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин) или при помощи изофермента CYP2C9 (флувастатин). При необходимости проведения совместного лечения следует контролировать состояние пациентов на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза, также следует проверять концентрацию креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при выраженном повышении креатинкиназы, а также развитии миопатии/рабдомиолиза или подозрении на них.

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверол