Действующее вещество:Эторикоксиб

 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочнои оболочкой, 30 мг содержит:

 

Действующее вещество: эторикоксиб — 30,0 мг.

 

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН- 102), коповидон К-28, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

 

Оболочка таблетки: опадрай® II белый 85F18422 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-ЗЗ50, тальк).

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 60 мг содержит:

 

Действующее вещество: эторикоксиб — 60,0 мг.

 

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН- 102), коповидон К-28, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

 

Оболочка таблетки: опадрай® II зеленый 85F21867 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-ЗЗ50, тальк, индигокармин, краситель железа оксид желтый).

 

1 таблетка, покрытая пленочном оболочкой, 90 мг содержит:

 

Действующее вещество: эторикоксиб — 90,0 мг.

 

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН-102), коповидон К-28, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

 

Оболочка таблетки: опадрай® II белый 85F18422 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-ЗЗ50, тальк).

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 120 мг содержит:

 

Действующее вещество: эторикоксиб — 120,0 мг.

 

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН- 102), коповидон К-28, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

 

Оболочка таблетки: опадрай® II зеленый 85F21867 (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол-ЗЗ50, тальк, индигокармин, краситель железа оксид желтый).

 

Таблетки 30 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

 

Таблетки 60 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от серовато-зеленого до серовато-зеленого с желтоватым оттенком цвета.

 

Таблетки 90 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

 

Таблетки 120 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой от серовато-зеленого до серовато-зеленого с желтоватым оттенком цвета, с риской на одной стороне.

 

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

АТХ:  

M01AH05   Эторикоксиб

 

Эторикоксиб при пероральном приеме в терапевтических концентрациях является селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В клинических фармакологических исследованиях эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2, не оказывая влияния на ЦОГ-1 при применении суточной дозы до 150 мг. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

 

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Выделены две изоформы циклооксигеназы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 представляет собой изофермент, который индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фермент, отвечающий за синтез простаноидньх медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 участвует в процессах овуляции, имплантации и С закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, ощущения боли, когнитивная функция), а также может играть определенную роль в процессе заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях, окружающих язвы желудка у человека, но ее значение для заживления язвы не установлено.

 

Эффективность

 

У пациентов с остеоартрозом (ОА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение оценки своего состояния пациентами. Эти благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования эторикоксиба при применении в дозе 30 мг один раз в день продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение периода лечения продолжительностью 12 недель (при использовании сходных методов оценки). В исследовании, проводимом с целью определения оптимальной дозы, эторикоксиб при применении в дозе 60 мг продемонстрировал достоверно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, для всех З первичных конечных точек через 6 недель лечения. Доза 30 мг не изучалась при остеоартрозе суставов кистей рук.

 

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб при применении в дозе 60 мг и 90 мг один раз в день обеспечивал как достоверное уменьшение боли и воспаления, так и улучшение подвижности. В исследованиях, оценивающих дозы эторикоксиба 60 мг и 90 мг, эти благоприятные эффекты сохранялись в течение периода лечения продолжительностью 12 недель.

 

У пациентов с наличием приступов острого подагрического артрита эторикоксиб при применении в дозе 120 мг один раз в день в течение всего периода лечения продолжительностью восемь дней уменьшал умеренную и сильную боль в суставах и воспаление. Эффективность была сравнима с эффективностью индометацина при применении его в дозе 50 мг три раза в день. Уменьшение боли отмечалось уже через четыре часа после начала лечения.

 

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб при применении в дозе 90 мг один раз в день обеспечивал достоверное уменьшение боли в спине, воспаления, ригидности, а также улучшение функций. Клиническая эффективность эторикоксиба наблюдалась уже на второй день лечения и сохранялась в течение лечения продолжительностью 52 недели. Во втором исследовании , сравнивающем дозу эторикоксиба 60 мг и дозу 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в день и 90 мг один раз в день демонстрировал аналогичную эффективность в сравнении с напроксеном 1000 мг один раз в день.

 

В клиническом исследовании по изучению боли после стоматологических операций эторикоксиб в дозе 90 мг назначали один раз в день в течение трех дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью при исходной оценке эторикоксиб при применении в дозе 90 мг оказывал такой же обезболивающий эффект, как и ибупрофен в дозе 600 мг (16,11 в сравнении с 16,39; Р = 0,722), и превосходил по эффективности комбинацию парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг (11,00, Р < 0,001) и плацебо (6,84, Р < 0,001) согласно общей оценке уменьшения боли в течение первых 6 часов (ТОРАR6). Доля пациентов, которым потребовались обезболивающие препараты быстрого действия в течение первых 24 часов после приема исследуемых препаратов, составила 40,8 % при применении эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5 % при применении ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % при применении комбинации парацетамол/кодеин в дозе 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % в группе плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимое уменьшение боли) при применении эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 минут после приема препарата.

 

Безопасность

 

Многонациональная Программа Оценки Долгосрочного Назначения Эторикоксиба и Диклофенака при Артритах (MEDAL)

 

Программа MEDAL представляла собой проспективную программу оценки безопасности на основании сердечно-сосудистых (СС) явлений по объединенным данным трех рандомизированных двойных слепых активно-контролируемых исследований: MEDAL, EDGE II и EDGE.

 

Исследование MEDAL представляло собой исследование, длительность которого определялась достижением конечных точек (СС явлений), включавшее 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 мг (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 20,3 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 21,3 месяца). В этом исследовании регистрировали только серьезные нежелательные явления и случаи выбывания из исследования вследствие любых нежелательных явлений.

 

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день (в 1,5 раза больше дозы, рекомендуемой при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 9,1 месяца (максимум 16,6 месяца, медиана 11,4 месяца). Исследование EDGE П включало 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг в день или диклофенак в дозе 150 мг в день в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум 33, 1 месяца, медиана 24 месяца).

 

В объединенной Программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получали лечение в среднем в течение 17,9 месяца (максимум 42,3 месяца, медиана 16,3 месяца), около 12800 пациентов получали лечение в течение более 24 месяцев. У включенных в Программу MEDAL пациентов при исходной оценке был зарегистрирован широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска. Были исключены пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также аортокоронарным шунтированием или чрескожным коронарным вмешательством в течение 6 месяцев перед включением в исследование. В исследованиях разрешалось применять низкие дозы аспирина.

 

Общая безопасность

 

Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком в отношении частоты тромботических сердечно-сосудистых явлений обнаружено не было. Кардиоренальные нежелательные явления более часто наблюдались при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака; данный эффект был дозозависимым (отдельные результаты представлены ниже). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени достоверно чаще наблюдались при назначении диклофенака, чем при назначении эторикоксиба. Частота нежелательных явлений в исследованиях EDGE и EDGE II , а также нежелательных явлений, признанных серьезными или потребовавших отмены лечения, в исследовании MEDAL была выше при назначении эторикоксиба, чем при назначении диклофенака.

 

Результаты оценки безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы

 

Частота подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений (включавших сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые явления) была сопоставимой между группами, получавшими эторикоксиб или диклофенак (данные приведены в таблице ниже). По частоте тромботических явлений не было выявлено статистически значимых различий между эторикоксибом и диклофенаком во всех проанализированных подгруппах, включая категории пациентов в диапазоне исходного сердечно-сосудистого риска. При рассмотрении по отдельности относительный риск для подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых нежелательных явлений был сходным для эторикоксиба (при приеме в дозе 60 мг или 90 мг) и диклофенака (при приеме в дозе 150 мг).

 

Таблица «Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (Программа MEDAL)»

 

 

1Количество явлений на 100 пациенто-лет; ДИ=доверительный интервал; N=общее количество пациентов, включенных в популяцию пациентов, выполнивших требования протокола.

 

При выполнении требований протокола — все явления, развившиеся на фоне исследуемой терапии или в течение 14 дней с момента ее прекращения (исключены пациенты, которые получили < 75 % исследуемого препарата, и пациенты, принимавшие не включенные в исследование НПВП > 10 % времени).

 

В зависимости от назначенного лечения — все подтвержденные явления, развившиеся до окончания исследования (включены пациенты, которые могли подвергаться не включенным в исследование вмешательствам после прекращения приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: n=17412 для эторикоксиба и n=17289 для диклофенака.

 

Как СС смертность, так и общая смертность были сопоставимы между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

 

Кардиоренальные явления

 

Приблизительно у 50 % пациентов, включенных в исследование MEDAL, при исходной оценке была зарегистрирована артериальная гипертензия в анамнезе. В этом исследовании частота выбывания вследствие нежелательных явлений, связанных с гипертензией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (случаи выбывания из исследования и серьезные явления), была сходной для эторикоксиба в дозе 60 мг и диклофенака в дозе 150 мг, но была выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (и статистически значимо выше для эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг в группе ОА исследования MEDAL). Частота подтвержденных нежелательных явлений, связанных с хронической сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи), была незначительно выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым. Частота случаев выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений, связанны с отеками, была выше для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и данный эффект был дозозависимым (статистически значимый для эторикоксиба в дозе 90 мг, но не для эторикоксиба в дозе 60 мг).

 

Результаты оценки кардиоренальной безопасности в исследованиях EDGE и EDGE II согласуются с результатами в исследовании MEDAL

 

В отдельных исследованиях Программы MEDAL абсолютная частота выбывания из исследования в любой группе лечения для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % в связи с гипертензией, до 1,9 % в связи с отеками и до 1,1 % в связи с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг, частота выбывания из исследования была выше, чем у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг.

 

Результаты оценки желудочно-кишечной непереносимости в Программе MEDAL

 

В каждом из трех исследований, входящих в Программу MEDAL частота выбывания из исследования для любого клинического нежелательного явления со стороны ЖКТ (например, диспепсия, боль в животе, язвы) была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Частота выбывания из исследования вследствие нежелательных клинических явлений со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования была следующей: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL, 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II .

 

Результаты оценки безопасности в отношении ЖКТ в Программе MEDAL

 

В целом нежелательные явления со стороны верхних отделов )ККТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Осложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ включали перфорацию, непроходимость и осложненное кровотечение; неосложненные нежелательные явления со стороны верхних отделов )ККТ включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Общая частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов )ККТ была достоверно ниже для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком. Достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком по частоте осложненных явлений обнаружено не было. Для подгруппы геморрагических нежелательных явлений со стороны верхних отделов )ККТ (осложненных и неосложненных в совокупности) не было обнаружено достоверных различий между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба в отношении верхних отделов ЖКТ по сравнению с диклофенаком у пациентов, одновременно принимающих аспирин в низких дозах (около 33 % пациентов), не было статистически значимым.

 

Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения (PUB)) составила 0,67 (95 % ДИ 0,57, 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85, 1,10) для диклофенака, на основании чего относительный риск составил 0,69 (95 % ДИ 0,57, 0,83).

 

Была изучена частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны верхних отделов )ККТ у пожилых пациентов; максимальное снижение частоты наблюдалось у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94, 1,87] в сравнении с 2,78 [95 % ДИ 2,14, 3,56]) явлений на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака, соответственно.

 

Частота подтвержденных нежелательных явлений со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение (РОВ)) достоверно не различалась для эторикоксиба и диклофенака.

 

Результаты оценки безопасности в отношении печени в Программе MEDAL

 

Эторикоксиб характеризовался статистически достоверно более низкой частотой выбывания из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени цо сравнению с диклофенаком. В объединенной Программе MEDAL 0,3 % пациентов, получавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, получавших диклофенак, выбыли из исследования вследствие нежелательных явлений со стороны печени. Частота нежелательных явлений на 100 пациенто-лет составила 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака для эторикоксиба в сравнении с диклофенаком). Большинство нежелательных явлений со стороны печени в Программе MEDAL были несерьезными.

 

Дополнительные данные по безопасности, связанные с тромботическими сердечно-сосудистыми явлениями

 

В клинических исследованиях, за исключением исследований Программы MFDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе > 60 мг в день в течение 12 недель или дольше. Не было обнаружено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе ≥ 60 мг, плацебо или НПВП, не содержащие напроксен. Тем не менее, в сравнении с пациентами, получавшими напроксен в дозе 500 мг два раза в день, частота этих явлений была выше у пациентов, получавших эторикоксиб. Разница в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов из группы риска развития тромбоэмболических явлений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют образование системного (и, как следствие, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

 

Дополнительные данные по безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта

 

В двух двойных слепых эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день, чем у пациентов, получавших напроксен в дозе 500 мг два раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг три раза в день. Частота развития язв для эторикоксиба была выше по сравнению с плацебо.

 

Исследование функции почек у пожилых

 

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивали воздействие 15-дневной терапии эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг два раза в день), напроксеном (500 мг два раза в день) и плацебо на выведение натрия почками, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, получавших рацион с содержанием натрия 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен через 2 недели лечения оказывали сходное влияние на выведение натрия почками. Все активные препараты сравнения приводили к увеличению систолического артериального давления относительно плацебо, С однако терапия эторикоксибом приводила к статистически значимому увеличению на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение для систолического артериального давления по сравнению с исходным значением: эторикоксиб — 7,7 мм рт. ст., целекоксиб — 2,4 мм рт. ст., напроксен — 3,6 мм рт. ст.).

 

Абсорбция

 

Эторикоксиб быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 100 %. При применении препарата у взрослых натощак в дозе 120 мг один раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация (Сmах) составляет 3,6 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тсmах) в плазме крови 1 ч после приема препарата. Средняя геометрическая площадь под кривой (AUC 0-24ч) составляла 37,8 мкг × ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба в пределах диапазона терапевтических доз носит линейный характер.

 

При приеме эторикоксиба в дозе 120 мг во время еды (еда с высоким содержанием жиров) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что приводило к снижению Сmах на 36% и увеличению Тсmах на 2 ч. Данные результаты не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб применялся независимо от приема пищи.

 

Распределение

 

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови у человека при концентрациях 0,05-5 мкг/мл. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) у человека составляет около 120 л.

 

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический барьер.

 

Метаболизм

 

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, < 1 % дозы выводится почками в неизмененном виде. Основной путь метаболизма образование 6'-гидроксиметил производного, катализируемое ферментами СYР. СYРЗА4, по-видимому, способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают, что CYP2D6, СYР2С9, СYР1А2 и СYР2С19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественное воздействие in vivo не изучалось.

 

У человека идентифицировано пять метаболитов. Основным метаболитом является 6'-карбоксиацетилэторикоксиб, образующийся при дополнительном окислении 6'-гидроксиметилэторикоксиба. Эти основные метаболиты не обладают заметной активностью, либо являются слабыми ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ- 1.

 

Выведение

 

При однократном внутривенном введении здоровым добровольцам меченого радиоактивного эторикоксиба в дозе 25 мг 70 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 20 % — в кале, преимущественно в виде метаболитов. Менее 2 % обнаруживалось в неизмененном виде.

 

Выведение эторикоксиба происходит в основном путем метаболизма с последующим выведением через почки.

 

Равновесные концентрации эторикоксиба при ежедневном приеме 120 мг достигаются через семь суток с коэффициентом кумуляции около 2, что соответствует периоду полувыведения около 22 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения 25 мг составляет приблизительно 50 мл/мин.

 

Характеристики в особых группах пациентов

 

Пожилые

 

Фармакокинетика у пожилых (в возрасте 65 лет и старше) сопоставима с фармакокинетикой у молодых.

 

Пол

 

Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

 

Печеночная недостаточность

 

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) приём эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в сутки сопровождался увеличением показателя AUC на 16 % по сравнению со здоровыми лицами, принимавшими препарат в той же дозе.

 

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг через день, среднее значение AUC было таким же, как у здоровых лиц, принимавших эторикоксиб 60 мг один раз в день. Эторикоксиб в дозе 30 мг один раз в день не изучался в данной популяции.

 

Данные клинических или фармакокинетических исследований у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

 

Почечная недостаточность

 

Фармакокинетика однократного применения эторикоксиба в дозе 120 мг у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличалась от показателей у здоровых лиц. Гемодиализ незначительно влиял на выведение (клиренс диализа — около 50 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

 

Пациенты детского возраста

 

Фармакокинетика эторикоксиба у пациентов детского возраста (в возрасте < 12 лет) не изучалась.

 

В фармакокинетическом исследовании (n=16), проводившемся у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у подростков с массой тела от 40 до 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг один раз в день и у подростков с массой тела > 60 кг при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день была аналогична фармакокинетике у взрослых при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг один раз в день. Безопасность и эффективность эторикоксиба у пациентов детского возраста не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Лечение хронической боли в нижней части спины.

 

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, боли и воспаления, связанных с острым подагрическим артритом. Краткосрочная терапия умеренной острой боли после стоматологических операций.

 

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно быть обосновано с учетом общих рисков для каждого конкретного пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

 

Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения или активное желудочно-кишечное кровотечение.

Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, острого ринита, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или непереносимости других НПВП (в том числе в анамнезе).

Тяжелые нарушения функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л или ≥ 10 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин).

Детский возраст до 16 лет.

Воспалительные заболевания кишечника.

Хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA).

Неконтролируемая артериальная гипертензия, при которой показатели артериального давления стойко превышают 140/90 мм рт. ст.

Подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Подтвержденная гиперкалиемия.

Прогрессирующие заболевания почек.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у следующих групп пациентов:

 

пациенты с повышенным риском развития осложнений со стороны желудочнокишечного тракта вследствие приема НПВП; пациенты пожилого возраста, одновременно принимающие другие НПВП, в том числе ацетилсалициловую кислоту, или пациенты с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, такими как язвенная болезнь и желудочно-кишечные кровотечения;

пациенты, имеющие в анамнезе факторы риска сердечно-сосудистых осложнений (такие как дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, гипертензия, курение)

пациенты, имеющие в анамнезе сердечную недостаточность, нарушение функции левого желудочка или гипертензию, и пациенты с предшествующими отеками и задержкой жидкости;

пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нельзя превышать дозу 30 мг один раз в день;

пациенты с дегидратацией;

пациенты с нарушениями функции почек, одновременно применяющие ингибиторы АПФ, диуретики, антагонисты ангиотензина II , особенно пожилые;

пациенты с клиренсом креатинина < 60 мл/мин;

пациенты с предшествующим значительным снижением функции почек, с ослабленной функцией почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом печени, находящиеся в группе риска при длительном применении НПВП.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующей терапии следующими лекарственными препаратами:

 

антикоагулянты (например, варфарин);

антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел);

препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Беременность

 

Клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности нет. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную систему. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к подавлению сокращений матки и в последнем триместре беременности —- к преждевременному закрытию артериального протока у плода. Эторикоксиб противопоказан в период беременности (см. раздел "Противопоказания") Если у женщины в период лечения наступила беременность, эторикоксиб необходимо отменить.

 

Грудное вскармливание

 

Неизвестно выделяется ли эторикоксиб с молоком у человека. У лактирующих крыс эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, которые принимают эторикоксиб, должны прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»).

 

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных препаратов, о которых известно, что они ингибируют ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, которые планируют беременность.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

 

Эторикоксиб следует применять в минимальной эффективной дозе минимально возможным коротким курсом.

 

Остеоартрит

 

Рекомендуемая доза составляет 30 мг или 60 мг один раз в день.

 

Ревматоидный артрит

 

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

 

Анкилозирующий спондилит

 

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. У некоторых пациентов с недостаточным облегчением симптомов прием увеличенной дозы 90 мг один раз в день может повысить эффективность. После стабилизации клинического состояния пациента целесообразно понизить титрованием дозу до 60 мг один раз в день. При отсутствии усиления терапевтического действия следует рассмотреть другие варианты лечения.

 

Хроническая боль в нижней части спины

 

Рекомендуемая доза составляет 60 мг один раз в день. Продолжительность лечения не должна превышать 12 недель.

 

Состояния, сопровождающиеся острой болью

 

При состояниях, сопровождающихся острой болью, эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

 

Острый подагрический артрит

 

Рекомендуемая доза составляет 120 мг один раз в день.

 

Продолжительность применения препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней.

 

Острая боль после стоматологических операций

 

Рекомендуемая доза составляет 90 мг один раз в день. При лечении острой боли после стоматологических операций эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период, ограниченный максимальной продолжительностью З дня. Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Таким образом:

 

суточная доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг;

суточная доза при ревматоидном артрите не должна превышать 90мг;

суточная доза при анкилозирующем спондилите не должна превышать 90мг;

суточная доза при хронической боли в нижнеи части спины не должна превышать 60 мг, максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 12 недель

суточная доза при остром подагрическом артрите не должна превышать 120 мг, максимальная продолжительность лечения ограничена периодом 8 дней;

суточная доза для купирования боли после стоматологических операций не должна превышать 90 мг; с ограничением максимально З дня.

Так как риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 может повышаться в зависимости от дозы и длительности терапии, должен применяться максимально возможный короткий курс и наименьшая эффективная суточная доза. Необходимо проведение периодической оценки потребности пациента в облегчении симптомов и его реакции на проводимую терапию (см. раздел «Особые указания»).

 

Особые группы пациентов

 

Пожилые

 

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других лекарственных препаратов, при применении препарата у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Независимо от показания к применению пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не следует превышать дозу 60 мг один раз в день. Пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) независимо от показания к применению не следует превышать дозу 30 мг один раз в день.

 

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести, так как клинический опыт у данной группы пациентов ограничен. В связи с отсутствием клинического опыта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлд-Пью) препарат противопоказан для данной группы пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика», а также разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

 

Пациенты с почечнои недостаточностью

 

Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»). Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

 

Пациенты детского возраста

 

Эторикоксиб противопоказан для детей и подростков в возрасте до 16 лет (см. раздел «Противопоказания »).

 

Краткое описание профиля безопасности

 

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в клинических исследованиях, включавших 9295 участников, в том числе 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом ( приблизительно 600 пациентов с ОА или РА получали лечение на протяжении одного года и дольше).

 

В клинических исследованиях профиль нежелательных эффектов был сходным у пациентов с ОА или РА, которые принимали эторикоксиб на протяжении одного года или дольше.

 

В клиническом исследовании острого подагрического артрита пациенты получали эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в течение восьми дней. Профиль нежелательных эффектов в этом исследовании был в целом таким же, как и в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

 

В Программе по оценке безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы, обобщающей данные трех активно-контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА получали эторикоксиб (60 мг или 90 мг) в среднем в течение 18 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

 

В клинических исследованиях острой послеоперационной боли, связанной с проведением стоматологической операции, в которых 614 пациентов получали эторикоксиб (90 мг или 120 мг), профиль нежелательных эффектов в этих исследованиях в целом был сходным с профилем в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в нижней части спины.

 

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

 

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы с большей частотой при применении препарата, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях у пациентов с ОА, РА, хронической болью в нижней части спины или с анкилозирующим спондилитом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг с повышением дозы до рекомендуемой в течение 12 недель, в исследованиях Программы MEDAL продолжительностью до 3,5 лет, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение до 7 дней, а также в ходе постмаркетингового применения.

 

Класс система/орган Термин нежелательного явления Категория частоты1

Инфекционные и паразитарные заболевания

 

альвеолярный остит часто гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящего тракта нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

 

анемия (в основном в результате желудочнокишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения нечасто

Нарушения со стороны иммуннои системы реакции гиперчувствительности2,4 нечасто

ангионевротический отек/ анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок2 редко

Нарушения со стороны обмена веществ и питания отеки/ задержка жидкости часто

снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела нечасто

Нарушения психики

тревога, депрессия, нарушения концентрации, галлюцинации2 нечасто

спутанность сознания2 , беспокойство2 редко

Нарушения со стороны нервной системы головокружение, головная боль часто

нарушение вкуса, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость нечасто

Нарушения со стороны органа зрения нечеткость зрения, конъюктивит нечасто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения звон в ушах, вертиго нечасто

Нарушения со стороны сердца ощущение сердцебиения, аритмия2 часто

фибрилляция предсердий, тахикардия2 , хроническая сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия2 , инфаркт миокарда5

 

нечасто

Нарушения со стороны сосудов гипертензия часто

«приливы», нарушение мозгового кровообращения5 , транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз2 , васкулит2

 

нечасто

Нарушения со стороны дыхательнои системы, органов грудной клетки и средостения бронхоспазм2 часто

кашель, одышка, носовое кровотечение нечасто

Нарушения со стороны желудочнокишечного тракта боль в животе очень часто

запор, метеоризм, гастрит, изжога/ гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия/ дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, эзофагит, язвы слизистой оболочки полости рта часто

вздутие живота, изменение перистальтики, сухость слизистой оболочки полости рта, гастродуоденальная язва, язва желудка, включая желудочно-кишечные перфорации и кровотечения, синдром раздраженного кишечника, панкреатит2

 

нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ часто

гепатит2 редко

печеночная недостаточность2 , желтуха2 редко3

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей экхимоз часто

отечность лица, зуд, сыпь, эритема2, крапивница2 нечасто

синдром Стивенса-Джонсона2 , токсический зпидермальный некролиз2 , фиксированная лекарственная эритема2 редко3

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнои ткани

 

спазмы/ судороги мышц, склелетно-мышечная боль/ скованность нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

протеинурия, повышение креатинина в сыворотке крови, декомпенсированная почечная недостаточность/почечная недостаточность2

 

нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения астения/ слабость, гриппоподобный синдром часто

боль в грудной клетке нечасто

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

 

повышение азота мочевины крови, повышение креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение мочевой кислоты нечасто

снижение натрия в крови редко

1Категория частоты: установлена для каждого термина нежелательного явления по частоте возникновения, зарегистрированной в базе данных клинических исследований: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

2 Данная нежелательная реакция была зарегистрирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота сообщений для нее оценивается на основании наиболее высокой частоты, наблюдавшейся по данным клинических исследований, объединенных в зависимости от показания к применению и дозы.

3Частотная категория «Редко» была определена в соответствии с руководством (версия 2, сентябрь 2009 г.) для Краткой Характеристики Препарата (SmPC) на основании расчетной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эторикоксиб в анализе данных III фазы, объединенных в зависимости от дозы и показания к применению (n=15470).

4Гиперчувствительность включает термины «аллергия», «лекарственная аллергия», «гиперчувствительность к лекарственному средству», «гиперчувствительность», «гиперчувствительность неуточненная», «реакция гиперчувствительности» и «неспецифическая аллергия».

5 По результатам данных анализа долгосрочных плацебо-контролируемых и активно-контролируемых клинических исследований при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 повышается риск развития серьезных артериальных тромботических явлений, включая инфаркт миокарда и инсульт. Исходя из имеющихся данных, маловероятно, что абсолютный риск развития данных явлений превышает % в год (нечасто).

Следующие серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в связи с приемом НПВП и не могут быть исключены для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

 

В клинических исследованиях прием эторикоксиба в разовой дозе до 500 мг или многократный прием до 150 мг/день в течение 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Были получены сообщения об острой передозировке эторикоксибом, однако в большинстве случаев о нежелательных реакциях не сообщалось. Наиболее частые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, кардиоренальные явления).

 

В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, такие как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, клиническое наблюдение и, при необходимости, поддерживающая терапия.

 

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; выводится ли эторикоксиб при перитонеальном диализе неизвестно.

 

Фармакодинамическое взаимодеиствие

 

Пероральные антикоагулянты (варфарин). У пациентов. состояние которых стабилизировано при длительной терапии варфарином, прием эторикокси а в дозе 120 мг один раз в день сопровождался увеличением примерно на 13 % международного нормализованного отношения (МНО) протромбинового времени. Следовательно, у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать показатели МНО протромбинового времени, в особенности в первые несколько дней в начале лечения эторикоксибом или при изменении дозы эторикоксиба.

 

Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II : НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может приводить к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность возникновения таких взаимодействий у пациентов, которые принимают эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами ангиотензина II . В связи с этим, такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. В начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем следует провести адекватное восполнение дефицита жидкости и рассмотреть вопрос мониторинга функции почек.

 

Ацепписсиищиовая кислота: в исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в день в равновесном состоянии не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг один раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). Однако одновременное назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты язвенного поражения )ККТ и других осложнений по сравнению с приемом одного эторикоксиба. Одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также с д