декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
У пациентов с гепатитом С генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад® не требуется.
У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад® должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.
Лекарственный препарат Совриад1' необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.
Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад® при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований ПЬ фазы (исследования С205 и С206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Сводные данные из исследований ПЬ и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени > 2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования С208, С216 и НРС3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.
В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад® по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были
зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад® в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад® или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9% и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Таблица: Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-41), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом С генотипа 1 (по результатам исследовании III фазы С208, С216 и НРС3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)
Система органов Совриад® + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; п (%) Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; п (%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор2 2 (0,3%) 2 (0,5%)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня билирубина в крови3 42 (5,4%) 9 (2,3%)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь4 59 (7,6%) 15 (3,8%)
Зуд5 24 (3,1%) 3 (0,8%)
Реакция фоточувствительности6 6 (0,8%) 0 (0.0%)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка7 92(12%) 30 (8 %)
1 В соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ. 2 Групповой термин «запор» включает предпочтительный термин запор. J Групповой термин «повышение уровня билирубина в крови» включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия. 4 Групповой термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь. 5 Групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд. 6 Групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги. 7 Групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке
Сыпь и зуд
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад® сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8% и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6% и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5% и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии
лекарственным препаратом Совриад® вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8% и 0,1% больных, применявших симервеир, в сравнении с 0,3% и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.
Одышка
В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12 % пациентов из группы, получавшей препарат Совриад™' по сравнению с 8 % пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад®, были легкой или средней тяжести (1-ой и 2-ой степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61 % всех случаев одышки отмечался в течение первых 4-х недель терапии препаратом Совриад®'.
Повышение уровня билирубина
На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад* повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0,1%; п=1).
Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения уровня билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов ОАТР1В1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.
Реакции фоточувствительности
На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад®, были лег