Фармако-терапевтическая группа гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор+бигуанид)

Янумет® Лонг (Janumet® Long)
Действующее вещество: Метформин + Ситаглиптин
Лекарственная форма:  таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Дозировка 500 мг + 50 мг

1 таблетка содержит:

действующие вещества: метформина гидрохлорид 500,0 мг, ситаглиптина фосфат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина);

вспомогательные вещества: повидон (К29/32) 37,63 мг. гипромеллоза-2208 (К100М) 320,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая(PI 1102) 117,4 мг, кремния диоксид коллоидный 5,000 мг, натрия стеарилфумарат 20,00 мг, пропилгаллат 0,6821 мг, гипромеллоза-2910 (6cps) 40,16 мг, макрогол-3350 8,031 мг, каолин 16,06 мг;

пленочная оболочка: Опадрай (OPADRAY®) 20А99171 27,10 мг, воск карнаубский 0,032 мг. Опадрай (OPADRAY®) 20А99171 содержит: гипромеллозу, гипролозу, тигаиа диоксид, FD&C синий #2/Индигокармин алюминиевый лак.

Дозировка 1000 мг + 50 мг

1 таблетка содержит:

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,0 мг, ситаглиптина фосфат 64,25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина);

вспомогательные вещества: повидон (К29/32) 75,27 мг. гипромеллоза-2208 (К 100М) 317,6 мг, кремния диоксид коллоидный 7,143 мг, натрия стеарилфумарат 28,57 мг, пропилгаллат 0,6821 мг, гипромеллоза-2910 (6cps) 40,16 мг, макрогол-3350 8,031 мг, каолин 16,06 мг;

пленочная оболочка: Опадрай (OPADRAY®) 20А91487 31,15 мг, воск карнаубский 0,040 мг. Опадрай (OPADRAY®) 20А91487 содержит: гипромеллозу, гипролозу, титана диоксид, FD&C синий #2/Индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый.

Дозировка 1000 мг + 100 мг

1 таблетка содержит:

действующие вещества: метформина гидрохлорид 1000,0 мг, ситаглиптина фосфат 128,5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина);

вспомогательные вещества: повидон (К29/32) 75,27 мг, гипромеллоза-2208 (К100М) 317,6 мг, кремния диоксид коллоидный 7,143 мг, натрия стеарилфумарат 28,57 мг, пропилгаллат 1,364 мг, гипромеллоза-2910 (6cps) 80,31 мг, макрогол-3350 16,06 мг, каолин 32,13 мг;

пленочная оболочка: Опадрай (OPADRAY®) 20А99172 33,74 мг, воск карнаубский 0,040 мг. Опадрай (OPADRAY®) 20А99172 содержит: гипромеллозу, гипролозу, титана диоксид, FD&C синий #2/Индигокармин алюминиевый лак.

Описание:

Дозировка 500 мг + 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-синего цвета с гравировкой "78" на одной стороне таблетки.

Дозировка 1000 мг + 50 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-зеленого цвета с гравировкой "80" на одной стороне таблетки.

Дозировка 1000 мг + 100 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с гравировкой "81" на одной стороне таблетки.
Фармакотерапевтическая группа:Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4-ингибитор+бигуанид)
АТХ:  

A.10.B.D   Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины

A.10.B.D.07   Метформин и ситаглиптин

Фармакодинамика:

Механизм действия

Препарат Янумет® Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств - ситаглиптина. ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформина, представителя класса бигуанидов, - с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Препарат Янумет® Лонг содержит мегформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.

Ситаглиптин

Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.

Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторы ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию - двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида I (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулиногропного полипептида (ГИП).

Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в том числе и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых людей.

Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9.

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов,. бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови.

Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. раздел "Особые указания. Метформин") и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения мегформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.

Фармакодинамика

Ситаглиптин

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа перорадьный прием одной дозы ситаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, увеличением концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением концентрации глюкагона и концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний концентрации глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или после приема пищи.

В клинических исследованиях III фазы длительностью 18 и 24 недели лечение ситаглиптином в дозе 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа значительно улучшало функцию бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, таких как НОМА-β (оценка функциональной активности β-клеток поджелудочной железы), отношение проинсулин/инсулин и оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы но данным результатов глюкозотолерантного теста. По данным клинических исследований II фазы эффективность гликемичеекого контроля при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом, двойном слепом, четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи.

Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо.

Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо.

Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1.

Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1.

Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагон-супрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на артериальное давление

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный прием гипотензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами.

У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг в сутки ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) приблизительно на 2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100 мг, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо.

После приема рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QTc ни в момент его максимальной концентрации в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования.

После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QTc через 3 ч после приема препарата по сравнению с начальным значением составило 8,0 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое.

После приема 800 мг значение максимальной концентрации ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении ситаглиптина в дозе 100 мг или 200 мг в сутки не было выявлено значимых изменений длительности интервала QTc (исходя из данных электрокардиографических исследований, полученных в момент ожидаемой максимальной концентрации ситаглиптина в плазме крови).
Фармакокинетика:

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Янумет® Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиитин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг+100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 таблеток препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 таблетки препарата Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под кривой "концентрация - время" (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 таблетки исследуемого образца препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приема 1 таблетки исследуемого образца препарата Янумет® в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи.

После приема 1 таблетки препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение Сmах метформина снижалось на 30%, а значение медианы времени достижения максимальной концентрации (Тmах) увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 таблетки препарата Янумет® в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Янумет® Лонг.

При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 таблеток препарата Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней равновесная концентрация ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4 и 5 дни соответственно.

Значение медианы Тmах ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 ч и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Тmах ситаглиптина и метформина после приема одной таблетки препарата Янумет® составило 3 ч и 3,5 ч соответственно.

Всасывание

После приема препарата Янумет® Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение Сmах снизилось на 17%, хотя значение медианы Тmах не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

После приема препарата Янумет® Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение Сmах метформина снизилось на 9%, а значение медианы Тmах метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформии

Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50-60%. Результаты исследований однократного перорального приема метформина в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением.

Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения Сmах примерно на 40%, снижением значения AUC на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Тmах после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приема аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Тmах метформина примерно на 3 ч, в то время как значение Сmах не менялось.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения (в/в) ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метформин

Кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связываются с белками плазмы.

Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований максимальные плазменные концентрации метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.

Метаболизм

Ситаглиптин

Приблизительно 79% ситаглиптина в основном выводится в неизмененном виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна.

После приема 14С-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина. не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови.

В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Метформин

Проведенные исследования с однократным внутривенным введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Выведение

Ситаглиптин

После приема внутрь 14С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100% принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 недели, через кишечник - 13% и почками - 87%. Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс - около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов 3 типа человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена.

Ситаглиптин также является субстратом для р-гликопротеина, который также может быть вовлечен в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформии

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина.

После перорального приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение периода полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 ч.

Период полувыведения из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в основном схожи с фармакокинетическими параметрами у здоровых добровольцев.

Метформин

При нормальной функции почек после приема однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с сахарным диабетом 2 тина и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приеме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Янумет® Лонг не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел "Противопоказания").

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.

Метформин

У пациентов со сниженной функцией почек (определялось по клиренсу креатинина) период полувыведения препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ситаглиптин

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Сmах ситаглиптина после однократного приема в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику ситаглиптина.

Метформин

Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Половая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа при анализе с разделением по половой принадлежности. Также по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Пожилые пациенты

Ситаглиптин

По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65-80 лет) была приблизительно на 19% выше, чем у более молодых.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения увеличивается, а значение Сmах увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанных с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Янумет® Лонг не следует назначать пациентам в возрасте старте 80 лет, за исключением тех случаев, при которых оценка клиренса креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. раздел "Особые указания. Метформин").

Дети

Исследования препарата Янумет® Лонг у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с сахарным диабетом 2 типа гипогликемическое действие метформина было схожим.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным композитного и популяционного анализов фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Показания:

- Препарат Янумет® Лонг показан в качестве стартовой терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля.

- Препарат Янумет® Лонг показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентам, уже принимающим комбинацию монопрепаратов ситаглиптина и метформина.

- Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины.

- Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с агонистами PPARγ (т.е. тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или агонист PPARγ.

- Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии.

Противопоказания:

- Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет® Лонг (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

- Заболевания почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (у мужчин) и ≥ 1,4 мг/дл (у женщин)) или снижение клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда и септицемии.

- Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как:

    дегидратация (рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания;
    состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания);
    применение менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел "Особые указания").

- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без нее).

- Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как:

    сердечная или дыхательная недостаточность;
    острый инфаркт миокарда.

- Печеночная недостаточность, нарушение функции печени.

- Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.

- Беременность, период грудного вскармливания.

- Препарат Янумет® Лонг не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

- Сахарный диабет 1 типа.

С осторожностью:

Применение у пожилых

Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, а с возрастом выделительная функция почек снижается, следует соблюдать меры предосторожности при применении препарата Янумет® Лонг у пожилых пациентов. Пожилым пациентам следует тщательно подбирать дозу и осуществлять регулярный контроль функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактоацидоза (см. раздел "Особые указания. Мониторинг функции почек").

Ситаглиптин

По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (старше 65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у более молодых (младше 65 лет).

Метформин

Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для определения различий у пожилых и более молодых пациентов, хотя по имеющимся клиническим данным применения таких различий не наблюдалось. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, а при их нарушенной функции возрастает риск развития серьезных побочных реакций, метформин следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. раздел "Противопоказания").
Беременность и лактация:

Не проводилось специальных контролируемых исследований применения препарата Янумет® Лонг или его отдельных компонентов у беременных женщин, поэтому данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат Янумет® Лонг, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется применять во время беременности.

Не проводилось доклинических исследований комбинированного препарата Янумет® Лонг по оценке его влияния на репродуктивную функцию. Ниже приводятся данные, полученные из исследований монотерапии препаратами ситаглиптина или метформина.

Ситаглиптии

Не выявлено тератогенного эффекта ситаглиптина в период органогенеза при пероральном введении крысам в дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг в 32 и 22 раза соответственно.

Наблюдалось незначительное увеличение случаев мальформации ребер (отсутствие, гипоплазия, искривление) у потомства крыс при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг беременным самкам, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг приблизительно в 100 раз.

При пероральном введении самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг наблюдалось незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов.

Однако данные репродуктивных исследований у животных не всегда позволяют прогнозировать действие препарата у человека.

Метформин

Не выявлено тератогенного эффекта метформина при введении крысам и кроликам в суточных дозах до 600 мг/кг, что превышает экспозицию у человека после приема максимальной рекомендуемой суточной дозы 2000 мг в 2 и 6 раз соответственно (рассчитана по площади поверхности тела). Определение концентрации метформина в плазме у плода свидетельствует о частичной проницаемости плацентарного барьера.

Не проводилось исследований у животных по определению экскреции компонентов препарата Янумет® Лонг с молоком. По данным исследований при монотерапии препаратами как ситаглиптин, так и метформин проникают в молоко крыс.

Поскольку нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко, препарат Янумет® Лонг не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования препарата Янумет® Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.

Препарат Янумет® Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные действием метформина. Кроме того, прием препарата Янумет® Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови.

Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать.

Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента.

Рекомендации по дозированию

Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть выбрана, исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента.

Препарат Янумет® Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.

Препарат Янумет® Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, производится в дозировках 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг.

Препарат Янумет® Лонг в дозировках 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки.

Препарат Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Стартовая терапия

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина.

У пациентов, принимающих препарат Янумет® Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином

Рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином

Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина.

Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля.

Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Янумет® Лонг противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Для пациентов, принимающих комбинированную терапию препаратами ситаглиптином и метформином

При переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Янумет® Лонг может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или производных сульфонилмочевины

Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг.

При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина.

Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания").

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или агонистов PPARγ (тиазолидиндионы)

Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг.

При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или инсулина

Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе еитаглиптина 100 мг.

При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина.

Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию. может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания").

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Янумет® Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию препаратом Янумет® Лонг, не проводилось.

Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не следует применять препарат Янумет® Лонг у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например, при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (у мужчин) и ≥1,4 мг/дл (у женщин) или со снижением клиренса креатинина (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Янумет® Лонг у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Пожилые пациенты

Препарат Янумет® Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактоацидоза, особенно у пожилых людей (см. разделы "Особые указания. Метформин. Лактоацидоз" и "Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов").

Дети

Данные по применению препарата Янумет® Лонг у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Побочные эффекты:

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с сахарным диабетом 2 типа. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥ 1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея - 3,5% (3,3%. 0,0%. 1,1 % - в группах монотерапии метформином. ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1,6% (2,5%, 0,0%, 0,6%), диспепсия - 1,3% (1,1%, 0,0% и 0,0%), метеоризм- 1,3% (0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота - 1,1% (0,3%, 0,0% и 0,0%), головная боль - 1,3% (1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия - 1,1% (0,5%, 0,6% и 0,0%).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4% - группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина. была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо.

В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1,6% в группе комбинированной терапией метформином и ситаглиптином и 0,8% в группе терапии метформином.

В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1% в группе терапии метформином.

В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7,7% - в группе метформина), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%, 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%).

В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2,5% - в группе метформина), тошнота (1,3%, 0,8%), рвота (1,1%, 0,8%), боль в животе (2,2%, 3,8%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥ 4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥ 1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8% - в группе ситаглиптина и 0,9% - группе плацебо) и запор (1,7% и 0,0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% - в группе ситаглиптина, 0,0% - в группе плацебо), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглептином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4%, 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформииом и инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформииом в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥ 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9% - в группе ситаглиптина, 5,2% - в группе плацебо).

В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформииом или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥ 1% в группе терапии ситаглиптином и метформииом и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1% - в группе терапии ситаглиптином и метформииом, 0,4% - в группе плацебо и метформина).

Панкреатит

По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. "Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)" и раздел "Особые указания. Панкреатит").

Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QТс) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина

У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина. частота которых составила ≥ 1%.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением

Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой ≥ 5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)

Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла >30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.

Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), согласно локальным стандартам ведения пациентов.

В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо.

При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4%- в группе терапии ситаглиптином, 17,7%- в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4%- в группе терапии ситаглиптином и 1,5% - в группе плацебо).

Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.

В популяции пациентов "intention to treat" (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины. частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7%, в группе плацебо - 2,5%.

У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0%, в группе плацебо - 0,7%.

Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3%, в группе плацебо - 0,2%.

Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7%, в группе плацебо - 4,0%.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет® Лонг или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией.

К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности"), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, аргралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Ситаглиптин

Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов.

Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 (см. раздел "Особые указания. Метформин").
Передозировка:

Ситаглиптин

В контролируемых клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. В одном из исследований при приеме ситаглиптина в дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения (увеличение) интервала QTc, которые не считались клинически значимыми (см. раздел "Фармакологические свойства. Влияние на электрофизиологию сердца").

Дозы выше 800 мг в сутки в клинических исследованиях не изучались. В многодозовых клинических исследованиях (I фазы) ситаглиптина не наблюдалось каких-либо дозозависимых нежелательных реакций при приеме ситаглиптина в дозе до 600 мг в сутки в течение 10 дней и при приеме ситаглиптина в дозе до 400 мг в сутки в течение 28 дней.

В случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, и при необходимости назначение симптоматической терапии.

Ситаглиптин слабо диализируется. По данным клинических исследований в течение 3-4 часового сеанса диализа выводилось приблизительно 13,5% дозы. В случае клинической необходимости может быть назначен пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Наблюдались случаи передозировки метформином, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемия наблюдалась примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая причинная связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина (см. раздел "Особые указания. Метформин"). Возможно проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для выведения избытка метформина у пациента при подозрении на его передозировку.
Взаимодействие:

Метформин и ситаглиптин

Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина.

Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата Янумет® Лонг не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата: ситаглиптину и метформину.

Ситаглиптин

По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росигли газона, глибенкламида, симвастатина, варфарина. пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9.

Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в том числе гипохолестеринемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагрегангы (например, клопидогрел), гипотензивные препараты (например, ингибиторы ангиотензиниревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил).

Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней Сmах (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечалось увеличение значений AUC и Сmах ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина.

Снижение значений AUC и Сmах глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Сmах и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а период полувыведения уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном п