Новотакс® (Novotax®)
Действующее вещество: Доцетаксел
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 мл препарата содержит:
действующее вещества: доцетаксел безводный 20 мг;
вспомогательные вещества: полисорбат-80 540 мг, этанол безводный 395 мг.
Описание:
Прозрачный, маслянистый раствор, от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:противоопухолевое средство - алкалоид
АТХ:
L.01.C.D.02 Доцетаксел
Фармакодинамика:
Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (Р-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Эффективность доцетаксела доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.
Фармакокинетика:
Фармакокинетика у взрослых
Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для ?, ? и ? фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно. После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения максимальной концентрации доцетаксела в плазме (Сmах) составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC) 4,6 мкг.ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.
Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт, с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 часов выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не более 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы не более 2,5 ВГН)) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.
При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.
Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmaх, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR).
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина.
Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.
Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.
Фармакокинетика у детей
У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.
Показания:
Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная терапия
Операбельный РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):
- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет).
Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс® в комбинации с трастузумабом (схема AC-TН)).
Неоадъювантная терапия
Операбельный и местнораспространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Новотакс®)
Метастатический и/или местнораспространенный РМЖ
- местнораспространенный или метастатический РМЖ (препарат Новотакс® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии);
- метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Новотакс® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);
- местнораспространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Новотакс® в монотерапии) или при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Новотакс® в комбинации с капецитабином).
Немелкоклеточный рак легкого
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Новотакс® в монотерапии);
- нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином, препарат Новотакс® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).
Рак яичников
- метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Новотакс® в монотерапии, терапия 2-ой линии).
Рак предстательной железы
- метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Новотакс® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Рак желудка
- метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).
Рак головы и шеи
- местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Новотакс® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).
Противопоказания:
- Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;
- исходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;
- выраженные нарушения функции печени;
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст до 18 лет;
- при применении препарата Новотакс® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.
С осторожностью:
Применять с осторожностью при одновременном использовании с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома Р4503А, или метаболизирующимися с помощью изоферментов цитохрома Р4503А, такими как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, интраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир) (см. раздел "Возможные лекарственные взаимодействия").
Беременность и лактация:
Применение препарата Новотакс® противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам в случае возникновения у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Новотакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем больным, получающим препарат Новотакс® (кроме пациентов с раком предстательном железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний, до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Новотакс®.
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Новотакс®.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуются профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Новотакс® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.
Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная терапия
При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее "Коррекция режима дозирования").
Адъювантная терапия операбельного РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в сочетании с анти-HER2 терапией
По схеме АС-ТН:
- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
- ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой: цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС): день 1 трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза), день 2 доцетаксел 100 мг/м2, день 8 и 15 - трастузумаб 2 мг/кг. Циклы 6-8: день 1 доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг, день 8 и 15 - трастузумаб 2 мг/кг. Через 3 недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.
Неоадъювантная терапия
Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местнораспространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Новотакс®:
- АС (циклы 3-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
- Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.
Местнораспространенный или метастатический РМЖ
При местнораспространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.
Для комбинации препарата Новотакс® плюс трастузумаб рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе применения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30-60 минут или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 минут.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.
Метастатический рак яичников
Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.
Рак предстательной железы
Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 раз в три недели. Преднизон или преднизолон применяют длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка
Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Новотакс® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 часов (оба препарата только в первый