— профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.

Принимают внутрь по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза препарата Ксарелто^® составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто^® в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто^® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто^® в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто^® можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто^® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто^®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто^® не требуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 15-29 мл/мин) Ксарелто^® следует применять с осторожностью, т.к. ограниченные клинические данные указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Применение препарата Ксарелто^® противопоказано у пациентов с КК < 15 мл/мин.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто^®: при переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто^® значения MHO будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто^®. MHO не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто^®, поэтому данный показатель не используется с этой целью.

Переход с терапии препарата Ксарелто^® на терапию антагонистами витамина К: существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК Ксарелто^® может способствовать повышению MHO.

У пациентов, которые переходят с терапии препарата Ксарелто^® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение MHO не составит ?2.0. В первые 2 дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением MHO. Т.к. пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто^® и АВК, MHO следует оценивать не ранее, чем через 24 ч (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто^® ). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто^® , MHO в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 ч после последнего приема препарата Ксарелто^®.

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто^®: для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто^® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с терапии препаратом Ксарелто^® на терапию парентеральными антикоагулянтами: следует отменить Ксарелто^® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто^®.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков до 18 лет не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется коррекция дозы Ксарелто^® в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.

Безопасность Ксарелто^® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто^® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в 2 исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии, включавших 2194 пациента, получавших Ксарелто^® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.

Кроме того, в ходе двух исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто^®, а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто^® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто^® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто^® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может повышаться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимыми отеками, одышкой или шоком, которые невозможно объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При приеме Ксарелто^® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты.

Обобщенные данные о частоте побочных реакций, зарегистрированных для Ксарелто^®, приведены ниже. В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести, следующим образом: очень часто (?1/10); часто (?1/100 - <1/10); нечасто (?1/1000 - <1/100); редко (?1/10 000 - <1/1000).

Таблица. Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)

Часто	Нечасто	Редко
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитемия, включая повышение количества тромбоцитов)А
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Выраженное снижение АД Гематома	Тахикардия
Со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Со стороны пищеварительной системы
Кровоточивость десен Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение) Боли в животе Диспепсия Тошнота Запор А Диарея Рвота А	Сухость во рту
Общие расстройства
Лихорадка А Периферический отек Снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)	Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)	Локальный отек
Со стороны печени и желчевыводящих путей
	Нарушение функции печени	Желтуха
Со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция Аллергический дерматит
Травмы, отравления и осложнения после манипуляций
Кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны) Ушиб Выделение секрета из раныA		Сосудистая псевдоаневризмаС
Со стороны результатов лабораторных и инструментальных исследований
Повышение активности печеночных трансаминаз	Повышение концентрации билирубина Повышение активности ЩФА Повышение активности ЛДГА Повышение активности липазы А Повышение активности амилазы А Повышение активности ГГТА	Повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него)
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Боли в конечностях А	Гемартроз	Кровоизлияние в мышцу
Со стороны нервной системы
Головокружение Головная боль	Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния Обморок
Со стороны мочевыделительной и половой системы
Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюB) Поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)
Cо стороны дыхательных путей
Носовое кровотечение Кровохарканье
Cо стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда) Сыпь Экхимоз Кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница

A - наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций

B - наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет

C - наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств)

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (?4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

В целом у 67% пациентов, получивших, по крайней мере, одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто^® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии у приблизительно 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших Ксарелто^® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены у приблизительно 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии - 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто^®. Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (?1/1000-?1/100).

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

— заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);

— клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <15 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение ривароксабана у данной категории пациентов противопоказано;

— лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

— сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

— врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

С осторожностью следует применять препарат:

— при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

— при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;

— при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

— у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);

— Ксарелто^® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;

— пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Эффективность и безопасность применения Ксарелто^® у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто^® противопоказан при беременности.

У женщин детородного возраста Ксарелто^® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Эффективность и безопасность применения Ксарелто^® у женщин в период лактации не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто^® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Ксарелто^® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нару