Фармако-терапевтическая группа противогрибковое средство

Флуконазол (Fluconazole)
Действующее веществоФлуконазол
Лекарственная форма:  капсулы

Состав:

Дозировка 50 мг активное вещество: флуконазол - 50,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 69,5 мг; крахмал кукурузный - 25,0 мг;

повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 3,0 мг; кальция стеарат - 1,5 мг;

кремния диоксид коллоидный - 0,7 мг; натрия лаурилсульфат - 0,3 мг;

капсулы твердые желатиновые № 3:

корпус: [титана диоксид - 2,0 %, желатин - до 100%];

крышечка: [титана диоксид - 2,0 %, краситель азорубин - 0,0328 %, краситель солнечный закат желтый - 0,219 %, желатин - до 100 %].

Дозировка 150 мг активное вещество: флуконазол - 150,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 138,8 мг; крахмал кукурузный - 49,0 мг; повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 7,0 мг; кальция стеарат - 3,0 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг; натрия лаурилсульфат - 0,7 мг; капсулы твердые желатиновые № 0: [титана диоксид - 2,0 %, желатин - до 100 %].

Описание:

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета, крышечкой оранжевого цвета (для дозировки 50 мг) и № 0 белого цвета (для дозировки 150 мг). Содержимое капсул - порошок или уплотненная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при нажатии.

Фармакотерапевтическая группа:

Противогрибковое средство.
АТХ:  

J.02.A.C   Производные триазола

J.02.A.C.01   Флуконазол

Фармакодинамика:

Флуконазол - триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность в отношении следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

)ыла показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kelyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых I нфекций у животных. Флуконазол эффективен при оппортунистических микозах, в том мюле вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с г одавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные \ нфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность олуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioidcs immitis (включая внутричерепные I нфекции) и Histoplasma capsuiatum у животных с нормальным и подавленным 1 ммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов. з!ависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на концентрации зндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишеныо для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

"'очечные мутации в гене ERG 11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Зторой значительный механизм резистентности заключается в активном выведении |>луконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) лекарственных веществ 13 грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый ?снами MDR (multidrug resistance - множественной лекарственной устойчивости), и ;уперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрсссией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность - 90%. Максимальная концентрация (Сmax) после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90 % от содержания в плазме крови при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/кг. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола, принятого внутрь. Концентрация в плазме крови достигает максимума через 0,5-1,5 часа (ТСmax) после приема. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при n ногократном приеме препарата один раз в сутки).

Применение в первый день дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, гозволяет достигать в плазме крови концентрации флуконазола, равной 90 % равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12%).

Распределен не

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма, включая спинномозговую жидкость. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают плазменную.

Метаболизм

Менее 5 % флуконазола метаболизируется при первичном прохождении через печень. Период полувыведения (Т1/2) флуконазола составляет около 30 часов. Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сугки или один раз в неделю - при других показаниях.

Выведение

Флуконазол выводится в основном почками. Примерно 80 % введенной дозы выводится точками в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Фармакокинетика у детей

 Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т1/2 возрастал от 30 до 98 ч. Поэтому в дальнейшем необходимо снижение дозы препарата.

Пожилые пациенты

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 ч после приема препарата. Средние значения AUC составили 76,4±20,3 мкг-ч/мл, средний терминальный Т1/2 составил 46,2 ч. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или Cmax КК (74 мл/мин), концентрация флуконазола, обнаруженная в неизменном виде в моче (0-24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.

Показания:

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: криптококкового менингита; кокцидиоидомикоза; инвазивного кандидоза;

слизистого кандидоза, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;

хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;

вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;

кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;

дерматомикозов, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций, когда показано системное лечение;

дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами г приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гсмобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания:

    повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или другим азольным соединениям;

    одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более);

    одновременное применение с цизапридом, астемизолом, пимозидом, хинидином, эритромицином и другими препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать желудочковые тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", метаболизм которых происходит при помощи изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4;
    непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
    период грудного вскармливания;

    детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

- печеночная и/или почечная недостаточность;

- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

-- одновременный прием тсрфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;

-- потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии);

-- одновременный прием с рифабутином или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450;

-- одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;

-- алкоголизм;

    непереносимость ацетилсалициловой кислоты;

-- беременность.

Беременность и лактация:

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описано несколько случаев множественных врожденных тороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего гервого триместра беременности, получали терапию флуконазолом в высокой дозе 400-800 мг/сут).

Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки :ердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий : применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме крови, поэтому его назначение в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы:
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. ВИЧ-инфицированным пациентам с криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.
Применение у взроаых
- При криптококковом менингите и кринтококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском зсцидива, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом з дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение неопределенного периода времени.
-- При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяется индивидуально; она может составлять до 2 лет, а именно, 11-24 месяца - при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев - при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев - при споротрихозе и 3-17 месяцев - при гистоплазмозе.
- При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Лечение слизистого кандидоза:
1) при орофарингеальном кандидозе насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени;
2) при кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сут при длительности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии;
3) при хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии;
4) при кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени;
5) для профилактики рецидивов орофарингетального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом;
6) для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
- При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
- При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применяют од юкратно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1_й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.
- Лечение дерматомикозов:
1) при инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель;
2) при разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неделю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся йтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.
Применение у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и пикологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых.
Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной ко зцентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.
Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют но 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для пациентов с почечной недостаточностью).
При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата Флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.
Применение у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг, после чего суточную дозу (в