Снижение дозы:

В исследованиях пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня.

Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов:

АЧН

Количество

тромбоцитов

Доза темсиролимуса

>1,0х10⁹/л

>50x 10⁹ /л

100 % запланированной дозы

<1,0х10⁹/л

<50x 10⁹ /л

Приостановить^а

^а После восстановления АЧН до >1,0x 10⁹ (1000 клеток/мм3) и количества тромбоцитов до >50x 10⁹ (50000 клеток/мм3 следует снизить дозу до следующей по очереди в соответствии с рекомендациями выше. Если значения АЧН и количество тромбоцитов не удается поддерживать на уровне >=1,0x 10⁹ /л и >=50x 10⁹ /л, соответственно, то следует еще раз снизить дозу препарата до следующей, рекомендованной выше после восстановления АЧН и количества тромбоцитов до уровня >1,0x 10⁹ и >50x 10⁹ , соответственно.

Лечение препаратом Торизел® следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Дети

Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Пол

Коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

При необходимости применения препарата Торизел® у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше верхней границы нормы, а концентрация билирубина не превышает верхнюю границу нормы) препарат Торизел® следует применять с осторожностью.

Применение препарата Торизел® противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5 раза и более.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел® следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей.

а) Приготовление исходного раствора

Для приготовления раствора для инъекций для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны понадобится несколько флаконов с препаратом для каждой дозы более 25 мг. В данном случае препарат в каждом флаконе должен быть разведен, следуя технике, описанной ниже.

Содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон осторожно переворачивают (Не встряхивать!) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при условии хранения при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

б) Приготовление раствора для инфузий

2,5 мл исходного раствора препарата Торизел® (содержит 25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, необходимое количество препарата набирают из флаконов в один шприц и добавляют в инфузионный раствор - 250 мл 0,9 % натрия хлорида для инъекций. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, так как это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 часов (включая время инфузии, составляющее 30-60 мин). Для проведения инфузии предпочтительно использование инфузионного насоса для обеспечения точного поступления лекарственного средства.

Раствор для инфузий перед введением необходимо внимательно осмотреть: при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из поливинилхлорида: стекло, полиолефин, полиэтилен, - поскольку полисорбат-80, содержащийся в растворе препарата Торизел®, может вызывать усиление экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида.

Препарат Торизел® рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм для предотвращения попадания частиц большего размера. В случае отсутствия встроенного мембранного фильтра, следует использовать дополнительный фильтр, подсоединяющийся к концу трубки системы, расположенный до места попадания раствора в вену пациента. Можно использовать концевые фильтры с порами различных диаметров (от 0,2 мкм до 5 мкм). Не рекомендуется использовать одновременно концевой фильтр и фильтр, установленный внутри системы.
Побочные эффекты:

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел® нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.

Наиболее частыми (как минимум в 20 % случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в том числе отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел® и интерферона альфа.

Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел® у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).

Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.

Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые - лейкопения**, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.

Со стороны органа зрения: частые - конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение артериального давления, тромбофлебит; нечастые - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень частые - одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые - пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые - ларингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые - вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые

- перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).

Со стороны мочеполовой системы: очень частые - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые - почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в том числе пятнистопапулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые - эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень частые

- боль в спине, артралгия; частые - миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).

Со стороны иммунной системы: частые - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень частые - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые - гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия. Лабораторные показатели: очень частые - повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые - повышение активности ACT и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Прочие: очень частые - боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в том числе целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.

* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.

В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел® отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Передозировка:

Специфические рекомендации при передозировке препарата Торизел® отсутствуют. Применение препарата Торизел ® в виде многократного внутривенного введения в дозе 220 мг/м не сопровождалось нежелательными явлениями.

Введение Торизела® в дозе 330 мг дважды в течение недели у одного пациента привело к ректальному кровотечению III степени и диарее II степени.
Взаимодействие:

Фармацевтическая несовместимость

Лекарственный препарат Торизел® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0,9 % раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат препарата Торизел ® не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а нужно предварительно разбавлять прилагаемым растворителем!

Препарат Торизел® содержит полисорбат-80, который, присутствуя в растворе, повышает скорость экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида, что следует учитывать при подготовке и введении раствора препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5

Совместное применение препарата Торизел® с рифампицином, мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, существенно не влияло на Сmах и AUC темсиролимуса после его внутривенного введения, но уменьшало Сmаx сиролимуса на 65 % и AUC на 56 % по сравнению с монотерапией препаратом Торизел®. Таким образом, следует избегать одновременного применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина и препаратов зверобоя продырявленного. В случае, если одновременное применение указанных препаратов необходимо, следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Торизел® до 50 мг в неделю. У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4/5 ввиду необходимости приема высоких доз темсиролимуса.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение препарата Торизел® в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, существенно не влияет на Сmах и AUC темсиролимуса; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3,1 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2,3 раза по сравнению с монотерапией препаратом Торизел®. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами активности изофермента CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), нефазодон увеличивают концентрацию сиролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения препарата Торизел ® с препаратами, способными значительно ингибировать изофермент CYP3A4. В сочетании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов (в т.ч. дилтиаземом, верапамилом), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (апрепитантом), циметидином, флувоксамином, флуконазолом и грейпфрутовым соком, препарат Торизел® следует применять с осторожностью у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 25 мг, и следует избегать такого сочетания у пациентов, получающих темсиролимус в дозе выше 25 мг. Следует рассмотреть возможность применения других препаратов, не обладающих ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность во время одновременного применения препарата Торизел" в дозе 175 мг с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс. Применение препарата Торизел® не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6. Не ожидается значимого клинического воздействия при совместном применении препарата Торизел" с лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством изофермента CYP2D6.

В исследованиях in vitro темсиролимус ингибировал транспорт дигоксина (субстрат Р-гликопротеина), при этом значение ингибирующей концентрации (IC50) составляло около 2 мкмоль.

Изучение ингибирования Р-гликопротеина in vivo не проводилось. Стах у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших темсиролимус внутривенно в дозе 175 мг, составила 2,6 мкмоль. В связи с этим, при совместном назначении темсиролимуса с субстратами Р-гликопротеина (в т.ч. дигоксином, винкристином, колхицином, паклитакселом) необходимо осуществлять тщательный мониторинг побочных реакций. Клиническое значение одновременного применения субстратов Р-гликопротеина и темсиролимуса неизвестно.

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими, как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.

Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующей дозу препаратов. Данный побочный эффект может проявляться макуло-папулезной сыпью, подагрой и/или целлюлитом, требующими госпитализации.
Особые указания:

Лечение препаратом Торизел" необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития таких нежелательных реакций, как отек лица, пневмония, плевральный выпот, тревога, депрессия, одышка, лейкопения, лимфопения, миалгия, потеря вкусовых ощущений и инфекции верхних дыхательных путей, ринит, плеврит, бессонница, головокружение, артралгия, мукозит.

Так как темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести, в том числе находящихся на гемодиализе, не проводились.

Концентрации темсиролимуса и его метаболита сиролимуса увеличиваются у пациентов с повышенной активностью ACT или концентрацией билирубина. В связи с этим до начала терапии темсиролимусом и периодически в течение всего времени терапии рекомендуется определять концентрацию ACT и билирубина.

В клиническом исследовании наблюдались тромбоцитопения 3, 4 степени и/или нейтропения 3, 4 степени (см. раздел "Побочное действие"),

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами повышен риск развития внутричерепного кровоизлияния (в том числе, с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

У пациентов, получавших препарат Торизел® по поводу распространенного почечноклеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью, наблюдались случаи почечной недостаточности (в том числе, с летальным исходом).

У некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа, отмечалось развитие катаракты.

Лечение препаратом Торизел ® может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях, со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут проявляться и в ходе последующих введений. Во время внутривенной инфузии препарата Торизел® больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. При развитии тяжелых токсических реакций следует приостановить введение препарата Торизел® и провести соответствующую терапию. Решение вопроса о продолжении лечения должно приниматься на основании оценки соотношения пользы и риска.

Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения препарата Торизел®, необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать больного как минимум в течение 30-60 мин в зависимости от выраженности реакции. По усмотрению врача лечение может быть возобновлено. В этом случае за 30 мин до начала инфузии препарата Торизел" следует ввести блокатор Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин в дозе 20 мг внутривенно или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно). Эффективность глюкокортикостероидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин) и завершить ее в течение 6 часов после добавления 0,9 % раствора натрия хлорида.

В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала инфузии, следует с осторожностью применять препарат Торизел® у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам.

Пациентов, в первую очередь, больных, страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Торизел ®. Это может потребовать назначения или увеличения дозы инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды, увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

В связи с тем, что на фоне терапии препаратом Торизел " были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу, больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний. В некоторых случаях течение неспецифического интерстициального пневмонита было бессимптомным или с минимальными клиническими проявлениями, которые выявлялись при проведении компьютерной томографии грудной клетки или рентгенографического исследования. Возможно также появление кашля, одышки и лихорадки. Для некоторых пациентов требуется отменить терапию препаратом Торизел® или дополнительно назначить глюкокортикостероиды и/или антибиотики, в то время как для других пациентов лечение можно продолжать без дополнительного вмешательства.

До начала терапии препаратом Торизел® рекомендуется проведение рентгенологического исследования или компьютерной томографии грудной клетки. Подобное обследование надлежит периодически проводить также во время лечения препаратом Торизел® даже при отсутствии признаков респираторного заболевания. В случае появления признаков респираторного заболевания следует приостановить терапию препаратом Торизел® до разрешения симптоматики и исчезновения рентгенологических признаков пневмонита, если таковые имелись. При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать возможность развития оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Кроме того, следует рассмотреть возможность применения глюкокортикостероидов и/или антибиотиков. Необходимо оценить возможность проведения профилактики пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, у пациентов, которым требуется одновременное лечение глюкокортикостероидами.

Применение препарата Торизел ® сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в плазме крови, что может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До начала терапии препаратом Торизел®, а также во время лечения следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Применение препарата Торизел® сопровождалось ухудшением заживления ран, в связи с чем его следует применять с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы

ангеотензин-превращающего фермента (АПФ), отмечались реакции, сходные с

ангионевротическим отеком, в том числе, отсроченные реакции, возникающие спустя 2 месяца после начала лечения.

Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующ